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リンパ球の分化と癌化を制御する新規Ikaros複合体の探索

寻找控制淋巴细胞分化和癌变的新型 Ikaros 复合物

基本信息

批准号：
16790184
负责人：
真木一茂
金额：
$ 2.3万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16790184/
关键词：
Ikaros 転写因子悪性リンパ腫リン酸化細胞周期 G1期停止

项目摘要

本研究で我々は、まずIkarosのセリン・スレオニンのリン酸化が細胞周期G1期からS期への移行を制御すること、すなわち、G1期からS期への移行期において、Ikaros内のセリン・スレオニンはリン酸化され、その結果IkarosがDNAから解離することを発見した。DNAに結合できない変異IkarosではG1期停止を誘導しないこと、一方でセリン・スレオニンのリン酸化が起こらない変異IkarosではG1期停止が増強することから、Ikarosはセリン・スレオニンの脱リン酸化によってDNAと結合し、細胞周期G1チェックポイントを制御すると考えられる。セリン・スレオニンのリン酸化が細胞周期G1期からS期への移行を制御するというIkarosの性質は、がん抑制遺伝子Rbと似通った性質であることから、RbとIkarosとの関連を検討した。その結果、RbはIkarosと結合すること、またIkarosの過剰発現によって誘導されるアポトーシスがRbの機能を阻害するアデノウイルスタンパクE1Aによって抑制されることが明らかになった。以上のことは生理的条件下でIkarosがRbと複合体を形成し、細胞周期G1期からS期への移行ならびにアポトーシスの誘導に関わっていることを示唆している。これまでIkarosはMi-2/NuRD複合体と結合し、Mi-2/NuRD複合体を構成するヒストン脱アセチル化酵素を介して標的遺伝子の転写を抑制すると考えられてきた。ところがヒストン脱アセチル化酵素阻害剤トリコスタチンA存在下でもIkarosの過剰発現によるG1期停止は誘導できることから、Ikarosによる細胞周期の制御にはMi-2/NuRD複合体とは異なる新規Ikaros複合体によって担われることが示唆される。そこで現在我々は、リンパ球細胞株DT40細胞を用いたシステムの導入し、Ikaros複合体の分離同定を試みている

In this study, we found that Ikaros DNA dissociation was the result of acidification of Ikaros DNA, which controlled the transition from G1 to S phase of the cell cycle. DNA binding is different from Ikaros in G1 phase arrest induction. One side is different from Ikaros in G1 phase arrest induction. One side is different from Ikaros in G1 phase arrest induction. A study of the relationship between Ikaros and Rb is presented. As A result, Ikaros and Rb have been found to inhibit the function of Rb. Under the above physiological conditions, the formation of Ikaros Rb complex, the migration of G1 phase and S phase of cell cycle, and the induction of Ikaros Rb complex are discussed. This is an investigation into the formation of Ikaros Mi-2/NuRD complex and the inhibition of target gene expression by enzyme activation. In the presence of Ikaros inhibitor A, G1 phase arrest is induced by Mi-2/NuRD complex, which is a new regulation of Ikaros complex. Now I am going to try to introduce the Ikaros gene into the Rinpoche cell line DT40 cells and isolate the Ikaros complex.