炎症性骨吸収におけるToll-like receptorの生理的機能の解明

阐明 Toll 样受体在炎症性骨吸收中的生理功能

• 批准号: 16791132
• 负责人: 高見 正道
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: Showa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16791132/
• 关键词: 炎症; Toll-like receptor; 骨破壊; 破骨細胞; 菌体; 歯周病; 軟骨破壊; 樹状細胞; TRANCE

歯周病やリウマチの罹患部では炎症にともなって破骨細胞形成が誘導され、壊滅的な骨や軟骨の破壊がおこる。これにはToll-like receptor(TLR)とよばれる菌体やウイルスの構成成分を認識する受容体群が関与していることを我々は報告してきた。今回の研究期間における我々の研究実績として、(1)菌体がTLRを介して破骨細胞の分化を誘導し、実際に軟骨基質を分解することをin vitroの実験系において世界で初めて証明した(in press)、(2)TLRの細胞内シグナル伝達経路の下流に存在するTRAF6という因子は破骨細胞分化において必ずしも必須ではない(出版済)、(3)破骨細胞分化の過程においてTLRの生理的機能は大きく変化する(投稿中)、(4)破骨細胞と前駆細胞を共有する樹状細胞は種々のTLRを高いレベルで発現しており、in vivoにおける炎症性骨破壊に破骨細胞と協調して重要な役割を担っている(投稿準備中)、という新しい知見がある。また、これに関して(5)TLRによる破骨細胞の分化誘導に関与する可能性が高い細胞内シグナル伝達分子であるERKやp38 MAP kinaseをPhosphodiesterase阻害剤がcAMPを介して活性化することを発見した(出版済)、(6)我々は以前、TLRが破骨細胞の活性化を直接的に誘導することを報告したが、リベロマイシンと呼ばれる天然低分子化合物はこのような活性化した破骨細胞に選択的に作用し、アポトーシスを誘導することをin vivoおよびin vitroの実験系を用いて示した(投稿中)。以上の研究成果はTLRが炎症性骨破壊において破骨細胞や樹状細胞を介しながら細胞、分子、生体レベルで極めて重要な役割を担うことを示唆し、将来歯周病やリウマチなどにおける骨・軟骨破壊の治療法の開発に役立つと期待される。

Osteoclast formation is induced and destroyed by inflammation in the affected part of the thyroid gland. The Toll-like receptor(TLR) and its constituent elements are recognized by the receptor group. The results of this study are as follows: (1) TLR mediated osteoclast differentiation, and in fact cartilage matrix decomposition in vitro.(in press),(2) TRAF6 and TLR factors are present downstream of the TLR pathway and must be present during osteoclast differentiation (publication),(3) physiological functions of TLR are greatly transformed during osteoclast differentiation (submission in progress),(4) dendritic cells are common to osteoclasts and pre-osteoclasts, and TLR is present at a high level. In vivo, inflammatory osteoclasts, osteoclasts, and coordination are important for the development of osteoclasts. (5) The possibility of induction of osteoclast differentiation by TLR is high. Intracellular expression molecules such as ERK, p38 MAP kinase, Phosphodiesterase inhibitor, cAMP, and activation of osteoclast are detected.(6) Direct induction of osteoclast activation by TLR is reported. Natural low molecular weight compounds are used to activate osteoclasts and induce osteoclasts in vivo and in vitro (submission). The above research results indicate that TLR plays an important role in inflammatory osteoclasts and dendritic cells, and it is expected that the treatment of osteoclasts and chondrocytes will be developed in the future.

项目成果

Phosphodiesterase inhibitors stimulate osteoclast formation via TRANCE/RANKL expression in osteoblasts: possible involvement of ERK and p38 MAPK pathways

• DOI: 10.1016/j.febslet.2004.12.066
• 发表时间: 2005-01
• 期刊: FEBS Letters
• 影响因子: 3.5
• 作者: M. Takami;E. S. Cho;Soo Young Lee;R. Kamijo;M. Yim

Dimer formation of receptor activator of nuclear factor κB induces incomplete osteoclast formation

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2004.10.024
• 发表时间: 2004-12-03
• 期刊: BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
• 影响因子: 3.1
• 作者: Iwamoto, K;Miyamoto, T;Suda, T
• 通讯作者: Suda, T

Interleukin-1β induces death in chondrocyte-like ATDC5 cells throughmitochondrial dysfunction and energy depletion in a reactive nitrogen and oxygen species-dependent manner.

Interleukin-1β 通过线粒体功能障碍和能量消耗以活性氮和氧物种依赖性方式诱导软骨细胞样 ATDC5 细胞死亡。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Biochemical Journal 89・2
• 作者: Tamai;R.;Asai;Y.;Ogawa;T.;Toyonobu Maeda;Noboru Horiuchi;Ayako Matsunuma;Masamichi Takami;Nacksung Kim;Rika Yasuhara
• 通讯作者: Rika Yasuhara

破骨細胞と樹状細胞の分化

破骨细胞和树突状细胞分化

• 发表时间: 2005
• 期刊: THE BONE 19・6
• 作者: Tamai;R.;Asai;Y.;Ogawa;T.;Toyonobu Maeda;Noboru Horiuchi;Ayako Matsunuma;Masamichi Takami;Nacksung Kim;Rika Yasuhara;高見 正道
• 通讯作者: 高見 正道