線溶系因子を標的としたがん治療法の開発

针对纤溶因子的癌症治疗的发展

• 批准号: 20015014
• 负责人: 服部 浩一
• 金额: $ 7.04万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20015014/
• 关键词: 血液線維素溶解系; マトリックスメタロプロテイナーゼ; プラスミン; 骨髄由来細胞; Kit-ligand; 血管新生; tPA; 虚血性壊死; 血管新生因子; マトリックスメタロプロテナーゼ; 血小板; ケモカイン; プラスミノーゲン; 血管内皮増殖因子

研究代表者らは、本特定領域研究班において、血液線維素溶解系(線溶系)因子群のがん病態における機能の解明を中心に、これを基礎とした新規抗がん分子標的療法開発までをその目的の範疇とした研究を進めてきた。昨年度までに代表者らは、マウス生体中において潜在型酵素であるpro-マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)から活性型MMPへの変換が、線溶系因子プラスミノーゲン(Plg)の活性化-プラスミンの生成によって制御されていること、さらに遺伝子組み換え型組織型Plgアクチベーター(tPA)の投与により、組織中のMMPの活性化と骨髄ストローマから細胞増殖因子Kit-ligand(Stem cell factor)の膜型から可溶型への細胞外ドメイン分泌(プロセシング)が誘導され、移植されたマウス悪性リンパ腫細胞の生体内増殖が促進されること等を明らかにした。今年度の研究で、代表者らは、MMP活性抑制作用を有する線溶系因子プラスミンの阻害剤YO-2を使用することにより、マウス悪性リンパ腫細胞の増殖抑制に成功した。抗線溶-プラスミン阻害剤の作用機序としては、血中のMMP活性、および末梢組織中で血管新生因子やケモカインの供給源となる骨髄由来の炎症性細胞の腫瘍組織中への動員抑制を介して、生体内のリンパ腫細胞増殖を制御するものと考えられた。本研究成果は、プラスミンをはじめとする各種線溶系因子群、また骨髄由来細胞の動員に関与する各種プロテアーゼ活性が、ある種のがんについては新規分子標的となり得ることを明確に示したものであり、当初の主目的を達成したものと言えよう。今後は他のがん腫に対する効果、従来のがん化学療法との併用効果を含め、より臨床応用を意識した研究の展開を想定している。

在这个特定领域的研究小组中，研究人员一直在进行基于此的新抗癌分子靶向疗法的研究，重点是阐明癌症病理学中血纤维蛋白水解（纤维蛋白水解）因子的功能，并着重于开发新的抗癌分子靶向疗法。直到去年，代表们透露，潜在酶的蛋白促纤维蛋白金属蛋白酶（MMP）转化为小鼠中的活性MMP，受到纤维蛋白溶解因子纤维蛋白原（PLG）的激活 - 质蛋白（PLG）的产生的调节，以及一种基因构成的组织-PLG激活剂（TPA）激活（TPA）激活（TPA）的动态（TPA）的施用。来自骨髓基质的膜型细胞生长因子试剂盒（干细胞因子）的细胞外结构域（加工），从而促进了移植小鼠恶性淋巴瘤细胞的体内增殖。在今年的研究中，代表们通过使用纤维蛋白因子纤溶酶的抑制剂YO-2成功抑制了鼠恶性淋巴瘤细胞的增殖，这对MMP活性具有抑制作用。人们认为抗纤维蛋白水解 - 质蛋白抑制剂的作用机理被认为可以通过抑制源自骨髓的炎性细胞的募集来调节体内淋巴瘤细胞增殖，这是外周组织中血管生成因子和趋化因子和趋化因子的来源。这项研究结果清楚地表明，包括纤溶酶在内的各种纤维蛋白和骨髓衍生细胞募集的各种蛋白酶活性都可以成为某些癌症的分子靶标的新颖的分子靶标，并且可以说已经实现了原始的主要目标。将来，我们计划开发更了解临床应用的研究，包括其对其他癌症的影响以及将其与常规癌症化疗结合使用的影响。

项目成果

癌増殖における線維素溶解系因子の役割と新規治療法の開発

纤溶因子在癌症生长和新疗法开发中的作用

• 发表时间: 2008
• 作者: 滝野隆久 (他3名;1番目);Ohki Makiko;Heissig Beate;Heissig Beate;Sato Yayoi;服部浩一;Kerbel RS;Nishikii H;Hattori K;服部浩一;服部浩一;服部浩一;Hattori Koichi;西田千恵美;Ishihara Makoto;西田千恵美;Hattori Koichi;Ishihara Makoto;石原誠人
• 通讯作者: 石原誠人

癌微小環境形成における骨髄由来細胞の動員機構

骨髓源性细胞形成癌症微环境的动员机制

• 发表时间: 2009
• 作者: Ito Y;Kawakami K;et al.;Hideaki Tahara;服部浩一
• 通讯作者: 服部浩一

Role of Neutrophil-derived matrix metallopxoteinase-9 for tissue regeneration

中性粒细胞来源的基质金属蛋白酶 9 在组织再生中的作用

• 发表时间: 2010
• 期刊: Histology & Histopathology (in press)
• 作者: Ishigame;H.;Heissig Beate
• 通讯作者: Heissig Beate

Targeted deletion of matrix metalloproteinase-9 reduces neutrophil accumulation during G-CSF-induced neoangiogenesis

基质金属蛋白酶 9 的靶向缺失可减少 G-CSF 诱导的新血管生成过程中中性粒细胞的积累

• 发表时间: 2009
• 期刊: Cytometry Research 19
• 作者: 滝野隆久 (他3名;1番目);Ohki Makiko;Heissig Beate;Heissig Beate;Sato Yayoi
• 通讯作者: Sato Yayoi

Tissue type plasminogen activator regulates myeloid-cell dependent neoangiogenesis during tissue regeneration

• DOI: 10.1182/blood-2009-08-236851
• 发表时间: 2010-05-27
• 期刊: BLOOD
• 影响因子: 20.3
• 作者: Ohki, Makiko;Ohki, Yuichi;Hattori, Koichi
• 通讯作者: Hattori, Koichi