線溶系因子を標的としたがん治療法の開発

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研究代表者らは、本特定領域研究班において、血液線維素溶解系(線溶系)因子群のがん病態における機能の解明を中心に、これを基礎とした新規抗がん分子標的療法開発までをその目的の範疇とした研究を進めてきた。昨年度までに代表者らは、マウス生体中において潜在型酵素であるpro-マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)から活性型MMPへの変換が、線溶系因子プラスミノーゲン(Plg)の活性化-プラスミンの生成によって制御されていること、さらに遺伝子組み換え型組織型Plgアクチベーター(tPA)の投与により、組織中のMMPの活性化と骨髄ストローマから細胞増殖因子Kit-ligand(Stem cell factor)の膜型から可溶型への細胞外ドメイン分泌(プロセシング)が誘導され、移植されたマウス悪性リンパ腫細胞の生体内増殖が促進されること等を明らかにした。今年度の研究で、代表者らは、MMP活性抑制作用を有する線溶系因子プラスミンの阻害剤YO-2を使用することにより、マウス悪性リンパ腫細胞の増殖抑制に成功した。抗線溶-プラスミン阻害剤の作用機序としては、血中のMMP活性、および末梢組織中で血管新生因子やケモカインの供給源となる骨髄由来の炎症性細胞の腫瘍組織中への動員抑制を介して、生体内のリンパ腫細胞増殖を制御するものと考えられた。本研究成果は、プラスミンをはじめとする各種線溶系因子群、また骨髄由来細胞の動員に関与する各種プロテアーゼ活性が、ある種のがんについては新規分子標的となり得ることを明確に示したものであり、当初の主目的を達成したものと言えよう。今後は他のがん腫に対する効果、従来のがん化学療法との併用効果を含め、より臨床応用を意識した研究の展開を想定している。