線溶系因子を標的としたがん治療法の開発

针对纤溶因子的癌症治疗的发展

• 批准号: 18015015
• 负责人: 服部 浩一
• 金额: $ 7.49万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18015015/
• 关键词: マトリックスメタロプロテイナーゼ; プラスミノーゲン; 線維素溶解系; プラスミン; Kit-ligand; 血管新生; 血管内皮増殖因子; 組織型プラスミノーゲンアクチベーター; マトリックスメタロプテイナーゼ; プラスミノーゲンアクチベータ; プラスミノーゲンアクチベータ受容; ストローマ細胞

本研究では、がんの浸潤、転移を制御する因子であるマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)の活性化を制御することが、生体外実験系で示された線維素溶解系(線溶系)因子プラスミノーゲン(Plg)/プラスミンの、生体内がん病態形成過程における機能解析を進め、これを基礎とした線溶系因子を標的とする抗がん新規分子療法の開発を目標としている。今年度、研究代表者らはまずPlg遺伝子欠損マウス(Plg-/-)とその野生型を使用し、生体骨髄内で潜在酵素ProMMPからのMMPの生成が、Plg/プラスミン系によって制御されていることを確認した。さらにこれらのマウスに一定量の抗がん剤を投与した際、Plg-/-でば骨髄組織再生に著しい障害が存在し、生存率にも有意な差が生じること、さらにこの原因としてPlg-/-生体では、MMPの活性化の障害とこれに伴う造血因子Kit-ligandのプロセシングが抑制されていることを明らかにした。これらの実験結果から代表者らは、組織型Plgアクチベーター(Tpa)を使用することによる線溶系の活性化を通じて、MMP活性化、Kit-ligand分泌の亢進を誘導し、骨髄細胞の分化増殖、血管新生、さらにB細胞性リンパ腫細胞の増殖等が促進されることを示した。本研究によって生体内における線溶系の亢進は、がん浸潤、転移促進因子であるMMPの活性化に直結すること、Kit-ligand等の細胞増殖因子の分泌、さらには血管新生、一部のがん細胞増殖を促進していること、また前年度で報告した各種がん関連ニッチの構成細胞の末梢組織への動員及び浸潤も線溶系因子の活性化によって制御されている可能性も示唆された。従って、本研究成果は、代表者らが現在進行中の線溶系因子プラスミン活性を標的とした分子標的薬剤の有用性を支持するものであり、がん治療法開発の基礎研究として重要な情報を提供したと言えよう。

This study で は, が ん の infiltrates and planning to move を suppression す る factor で あ る マ ト リ ッ ク ス メ タ ロ プ ロ テ イ ナ ー ゼ (MMP) の activeness を suppression す る こ と が, born in vitro be で 験 department in さ れ た line d is dissolved (line) factor プ ラ ス ミ ノ ー ゲ ン (Plg) / プ ラ ス ミ ン の, born in vivo が ん pathological formation に お け る function Analytical を into め, こ れ を based と し た line department of soluble factors を mark と す る resistance が ん の open new rules on molecular therapy 発 を target と し て い る. Our representatives, research ら "は ま ず traces of Plg 伝 son owe loss マ ウ ス (Plg - / -) と そ の wild-type を use し, born in the bone marrow で potential enzyme ProMMP か ら の MMPS の generated が, Plg / プ ラ ス ミ ン department に よ っ て suppression さ れ て い る こ と を confirm し た. さ ら に こ れ ら の マ ウ ス に の certain amount anti が ん cast with tonic を し た interstate, Plg - / - で ば bone marrow tissue regeneration に the し い handicap of が し, survival に も intentionally な born poor が じ る こ と, さ ら に こ の reason と し て Plg - / - born body で は, MMP の activeness の handicap of と こ れ に Kit - ligand with う hematopoietic factor の プ Youdaoplaceholder0 グが グが inhibits されて る る とを とを and ら ら に た た た. こ れ ら の be 験 results か ら representatives ら は, organization type of Plg ア ク チ ベ ー タ ー (Tpa) を use す る こ と に よ る line solution is の activeness を tong じ て Kit - ligand, MMP activity and secretion の の hyperfunction induced を し, bone marrow cells differentiation, angiogenesis, さ rights colonization ら に B cell sex リ ン パ swollen cell の raised colonization が promote さ れ Youdaoplaceholder0 る とを shows た. This study に よ っ て in raw に お け る line solution is の hyperthyroidism は, が ん infiltration, planning to move to promote factor で あ る MMPS の activeness に straight knot す る こ と, Kit - ligand の cells raised colonization factor の secretion, さ ら に は angiogenesis, a の が ん cells raised colonization を promote し て い る こ と, ま た annual で report before し た various が ん masato even ニ ッ チ The possibility of へ <s:1> mobilization of the <s:1> terminal tissue of the <s:1> constituting cells and the activation of the び infiltration <s:1> line lytic factor <e:1> によって control されて る る indicates された. 従 っ て representatives, this research は, ら が now underway の line department of soluble factors プ ラ ス ミ ン active を mark と し た molecular mark 薬 tonic の usefulness を support す る も の で あ り, が ん therapy open 発 の basic research と し て important な intelligence を provide し た と said え よ う.

项目成果

Novel functions for fibrinolytic pathway in controling hematopoiesis.

纤溶途径在控制造血过程中的新功能。

• 发表时间: 2007
• 作者: Hattori;K
• 通讯作者: K

血管病変形成過程における骨髄由来炎症性細胞動員の意義

骨髓源性炎症细胞募集在血管病变形成过程中的意义

• 发表时间: 2007
• 作者: 佐藤弥生;et. al.
• 通讯作者: et. al.

Novel functions for a fibrinolytic pathway in controlling hematopoiesis

纤溶途径控制造血的新功能

• 发表时间: 2007
• 期刊: Cell Stem Cell 1
• 作者: Heissig B;et. al.
• 通讯作者: et. al.

マトリックスメタロプロテイナーゼを起点とした血管新生制御機構-血管新生における骨髄由来細胞動員の意義-

源自基质金属蛋白酶的血管生成控制机制 - 骨髓来源细胞募集在血管生成中的意义 -

• 发表时间: 2008
• 期刊: 医学のあゆみ 223
• 作者: 滝野隆久 (他3名;1番目);Ohki Makiko;Heissig Beate;Heissig Beate;Sato Yayoi;服部浩一;Kerbel RS;Nishikii H;Hattori K;服部浩一;服部浩一;服部浩一
• 通讯作者: 服部浩一

血管新生の分子機構と新知見

血管生成的分子机制及新发现

• 发表时间: 2007
• 作者: 佐藤弥生;et. al.;服部浩一
• 通讯作者: 服部浩一