線溶系因子を標的としたがん治療法の開発

点击翻译按钮获取中文摘要

本研究では、がんの浸潤、転移を制御する因子であるマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)の活性化を制御することが、生体外実験系で示された線維素溶解系(線溶系)因子プラスミノーゲン(Plg)/プラスミンの、生体内がん病態形成過程における機能解析を進め、これを基礎とした線溶系因子を標的とする抗がん新規分子療法の開発を目標としている。今年度、研究代表者らはまずPlg遺伝子欠損マウス(Plg-/-)とその野生型を使用し、生体骨髄内で潜在酵素ProMMPからのMMPの生成が、Plg/プラスミン系によって制御されていることを確認した。さらにこれらのマウスに一定量の抗がん剤を投与した際、Plg-/-でば骨髄組織再生に著しい障害が存在し、生存率にも有意な差が生じること、さらにこの原因としてPlg-/-生体では、MMPの活性化の障害とこれに伴う造血因子Kit-ligandのプロセシングが抑制されていることを明らかにした。これらの実験結果から代表者らは、組織型Plgアクチベーター(Tpa)を使用することによる線溶系の活性化を通じて、MMP活性化、Kit-ligand分泌の亢進を誘導し、骨髄細胞の分化増殖、血管新生、さらにB細胞性リンパ腫細胞の増殖等が促進されることを示した。本研究によって生体内における線溶系の亢進は、がん浸潤、転移促進因子であるMMPの活性化に直結すること、Kit-ligand等の細胞増殖因子の分泌、さらには血管新生、一部のがん細胞増殖を促進していること、また前年度で報告した各種がん関連ニッチの構成細胞の末梢組織への動員及び浸潤も線溶系因子の活性化によって制御されている可能性も示唆された。従って、本研究成果は、代表者らが現在進行中の線溶系因子プラスミン活性を標的とした分子標的薬剤の有用性を支持するものであり、がん治療法開発の基礎研究として重要な情報を提供したと言えよう。