機能性アセトゲニンの有機合成を基盤とする呼吸鎖酵素複合体-Iの研究

基于有机合成功能性乙酰基的呼吸链酶复合物-I的研究

• 批准号: 05J01943
• 负责人: 安部 真人
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-05J01943/
• 关键词: 呼吸鎖酵素; 呼吸鎖酵素阻害剤; 天然生理活性物質; ミトコンドリア; アセトゲニン; 複合体-I; 構造活性相関

アセトゲニン類の複合体-I阻害に要求される構造因子としてスペーサー部の機能に注目した類縁体合成を行った。スペーサー部にtetra-yne構造を導入した類縁体は、bis-THF環を持つ類縁体においては阻害活性の低下が見られなかったのに対してmono-THF環を持った類縁体においては顕著な活性の低下が見られた。この興味深い結果を更に深く掘り下げることでアセトゲニン類の阻害活性時におけるスペーサー部のコンフォメーションを検討した。tetra-yne構造の影響をより詳細に検討するためにtetra-yneに連なるメチレン鎖を改変した化合物を新規に合成した。Bis-THF環についてはメチレン鎖が2つ長いものと2つ短いものを合成した。Mono-THF環についてはスペーサー部全体の柔軟性の回復を期待してメチレン鎖が1つ長いものと2つ長いものを合成した。複合体-1阻害活性の評価の結果は、bis-THF環についてはIC50にして数nMレベルの強い活性を維持した。一方でmono-THF環についてはともにIC50で100nMを越え、期待したような阻害活性の回復は見られなかった。更にmono-THF環を持った類縁体についてスペーサーの長さは炭素数にして13個に固定した上で、同じ部位にそれぞれtri-yne、diyneと柔軟性を回復させた類縁体を合成した。結果はそれぞれ78nM、11nMと阻害活性の回復が認められた。このことからmono-THF環を持った類縁体に導入した多重結合は、THF環に近い位置に存在する立体障害として働いていることが強く示唆された。以上の結果は2007年3月の日本農芸化学会大会で口頭発表を行った。今後は更にスペーサー部の構造改変からスペーサー部の機能のみならずTHF環の働きについても考察できるような類縁体合成を行い、それらの結果を以って論文発表を行う予定である。

ア セ ト ゲ ニ ン class の complex - I resistance against に required さ れ る structure factor と し て ス ペ ー サ ー department の function に attention し た class line try body to synthesize を っ た. ス ペ ー サ ー department に tetra - yne tectonic を import し た class try body は, bis - THF ring を つ class try body に お い て は low resistance against active の が see ら れ な か っ た の に し seaborne て mono - THF ring を hold っ た class try body に お い て は 顕 see the low な active の が ら れ た. こ の tumblers を more に く dug deep deep い results under り げ る こ と で ア セ ト ゲ ニ ン class の resistance against active に お け る ス ペ ー サ ー department の コ ン フ ォ メ ー シ ョ ン を beg し 検 た. Tetra - yne influence の を よ り detailed に beg す 検 る た め に tetra - yne に even な る メ チ レ ン lock を change - し た compound を new rules に synthetic し た. The Bis-THF ring に に て て メチレ メチレ が lock が2 <e:1> long <s:1> と と2 <e:1> short <s:1> を を synthetic た た. Mono - THF ring に つ い て は ス ペ ー サ ー department reply all の softness の を expect し て メ チ レ ン lock が 1 つ long い も の と 2 つ long い も の を synthetic し た. Resistance against active の complex - 1 review 価 は の results, the bis - THF ring に つ い て は IC50 に し て several nM レ ベ ル の を maintain strong い activity し た. One party で mono - THF ring に つ い て は と も に IC50 で 100 nm を え more, looking forward to し た よ う な resistance against active reply の は see ら れ な か っ た. More に mono - THF ring を hold っ た class try body に つ い て ス ペ ー サ ー の long さ は carbon number に し て 13 に fixed し た で, with じ parts に そ れ ぞ れ tri - yne, diyne と softness を reply さ せ た class try body を synthetic し た. The results showed that the <s:1> それぞれ78nM and 11nMと inhibition activities were <s:1> restored to が and められた. こ の こ と か ら mono - THF ring を hold っ た class try body に import し た multiple binding は, THF ring に nearly い position に す る stereo handicap of と し て 働 い て い る こ と が く and shown strong sucking さ れ た. The above <s:1> results were orally presented at the 2007 March <s:1> Japanese Society of Agrochemical Chemistry conference で and を were presented at った. は henceforth more に ス ペ ー サ ー department の structural change - か ら ス ペ ー サ ー department の function の み な ら ず THF ring の 働 き に つ い て も investigation で き る よ う な class try body to synthesize を い, そ れ ら results の を っ て paper 発 table line を う designated で あ る.

项目成果

Dynamic function of the alkyl spacer of acetogenins in their inhibitory action with Mitochondrial Complex-I

乙酰基的烷基间隔基在线粒体复合物-I 抑制作用中的动态功能

• 发表时间: 2005
• 期刊: Biochemistry 44
• 作者: Abe;M.;Murai;M.;Ichimaru;N.;Kenmochi;A.;Yoshida;T.;Kubo;A.;Kimura;Y.;Moroda;A.;Makabe;H.;Nishioka;T.;Miyoshi;H.
• 通讯作者: H.

Synhtesis and inhibition mechanism of Δ lac-acetogenins, a novel type of inhibitor of bovine heart mitochondrial complex-I

新型牛心线粒体复合物-I抑制剂Δlac-acetogenins的合成及抑制机制

• 发表时间: 2005
• 期刊: Biochemistry 44
• 作者: Ichimaru;N.;Murai;M.;Abe;M.;Hamada;T.;Yamada;Y.;Makino;S.;Nishioka;T.;Makabe;H.;Makino;A.;Kobayashi;T.;Miyoshi;H.
• 通讯作者: H.

Synthesis of Murisolin, (15R, 16R, 19R, 20S) -Murisolin A, and (15R, 16R, 19S, 20S) -16, 19-cis-

Murisolin、(15R、16R、19R、20S)-Murisolin A 和 (15R、16R、19S、20S)-16, 19-cis- 的合成

• 发表时间: 2006
• 期刊: Chem.Asian.J. 1
• 作者: Yukio Ishikawa;Hironori Katoh;Manabu Negishi;小原 一朗;小原一朗;Yoko Okahisa;Yoko Okahisa;岡久陽子;Yoko Okahisa;Yoko Okahisa;Yoko Okahisa;Yasunao Hattori;Naoya Ichimaru;Masatoshi Murai;Masatoshi Murai;Yasunao Hattori
• 通讯作者: Yasunao Hattori

Function of the alkyl side chains of Δlac-acetogenins in the inhibitory effect on Mitochondrial complex-I (NADH-Ubiquinone Oxidoreductase)

Δlac-acetogenins 烷基侧链对线粒体复合物-I（NADH-泛醌氧化还原酶）抑制作用的功能

• 发表时间: 2006
• 期刊: Bioorganic & Medcinal Chemistry Letter (in press)
• 作者: Ichimaru;N.;Abe;M.;Murai;M.;Senoh;M.;Nishioka;T.;Miyoshi;H.
• 通讯作者: H.

Synthesis of non-THF analogs of acetogenin toward simplified mimics

• DOI: 10.1016/j.tetlet.2005.05.150
• 发表时间: 2005-08-22
• 期刊: TETRAHEDRON LETTERS
• 影响因子: 1.8
• 作者: Fujita, D;Ichimaru, N;Miyoshi, H
• 通讯作者: Miyoshi, H