カルボニルイリドの1,3-双極付加環化反応を機軸とする含酸素多環式化合物の合成

基于羰基叶立德1,3-偶极环加成反应合成含氧多环化合物

• 批准号: 05J08933
• 负责人: 平田 勇樹
• 金额: $ 0.64万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-05J08933/
• 关键词: カルボニルイリド; 1,3双極付加環化反応; スクアレン合成酵素阻害物質; ジアゾ化合物; メタセシス; 全合成; 誘導体合成

ザラゴジン酸類は1992年にメルク社及びグラクソ社、1993年に東京農工大/三菱化成から単離、構造決定された化合物群である。これらの化合物はスクアレン合成酵素に対し極めて強い阻害活性を示すため、高脂血症治療薬開発のためのリード化合物として注目されているが、その肝毒性から医薬品として用いることはできない。そこで我々は各種類縁体の合成を可能にする柔軟な合成法を目指し、カルボニルイリドの1,3-双極付加環化反応を機軸とする新ルートの開発を行った。すなわち、カルボニルイリド前駆体としてα-ジアゾエステルを用い、Rh_2(OAc)_4存在下、3-ブチン-2-オンを求双極子剤として用いると付加環化生成物が完璧な立体選択性で得られることを見出した。クロスメタセシスによるアルキル側鎖の伸長などを行ってザラゴジン酸Cの全合成を達成した。本合成法を用いれば、C1位アルキル側鎖のC3'位にメチレンを持つザラゴジン酸Aの全合成も可能である。種々検討の結果、クロスメタセシス生成物のC4'位をブロモメチルジメチルシリル化し、続くラジカル環化反応と玉尾酸化によりC3'位にヒドロキシメチル基を導入することに成功した。その後の第一級水酸基の脱離などは収率良く進行し、ザラゴジン酸Aの全合成を達成することができた。ザラゴジン酸類の全合成ルートに従えば、コア部を修飾した誘導体合成にも展開可能である。その一例として、2位酸素原子をメチレンで置換し、活性発現には重要でないとされるC3位カルボキシル基を除去した炭素誘導体の合成を行った。鍵段階である1,3-双極付加環化反応についてはRh_2(NHAc)_4を触媒として用いると収率86%で付加環化生成物を与えることが分かった。その後、ラセミ体の光学分割以外は全合成ルートに従って官能基変換を行い、炭素類縁体の両鏡像異性体を合成した。合成した誘導体のスクアレン合成酵素阻害活性はザラゴジン酸Cの約20分の1(IC_<50>=88±20nM)であり、鏡像異性体は阻害活性を示さないことが明らかとなった。

ザ ラ ゴ ジ ン acids は に 1992 メ ル ク clubs and び グ ラ ク ソ club, 1993 に a&m large/mitsubishi Tokyo into か ら 単 from, structure decision さ れ た compound group で あ る. こ れ ら の compound は ス ク ア レ ン synthetic enzyme に し seaborne め extremely strong て い resistance against active を shown す た め, hyperlipidemia treatment 薬 発 の た め の リ ー ド compound と し て attention さ れ て い る が, そ の hepatotoxicity か ら medical 薬 product と し て in い る こ と は で き な い. そ こ で I 々 は various types の synthetic を may try に す る soft な synthesis を refers し, カ ル ボ ニ ル イ リ ド の 1, 3 - bipolar FuJiaHuan turn against 応 を crankshaft と す る new ル ー ト の open 発 を line っ た. す な わ ち, カ ル ボ ニ ル イ リ ド 駆 body before と し て alpha ジ ア ゾ エ ス テ ル を い, Rh_2 (OAc) _4, 3 - in the presence of ブ チ ン - 2 - オ ン を o dipole tonic と し て in い る と FuJiaHuan chemical products が safely な stereo sentaku で it ら れ る こ と を shows し た. The elongation of the side lock of <s:1> ロスメタセシスによるア キ キ キ を な な を を and the total synthesis of ってザラゴジ <s:1> acid C <e:1> を are achieved to た た. This synthesis を い れ ば, C1 ア ル キ ル side chain の C3 'A に メ チ レ ン を hold つ ザ ラ ゴ ジ ン acid A の fully synthetic も may で あ る. Kind of 々 beg の 検 results, ク ロ ス メ タ セ シ ス products の C4 'を ブ ロ モ メ チ ル ジ メ チ ル シ リ ル し, 続 く ラ ジ カ ル cyclic reverse 応 と jade tail acidification に よ り C3' a に ヒ ド ロ キ シ メ チ ル base を import す る こ と に successful し た. After そ そ, the first-order aqueous acid group <e:1> of the そ is separated from な <s:1>, and the yield of く is good. Youdaoplaceholder2 is carried out for the total synthesis of <s:1> and ザラゴジ acid A <e:1> を to achieve する, とがで, and た た. The total synthesis of ザラゴジ <s:1> acids is である トに従えば トに従えば and トに従えば, and the コア partial を modification is possible for the synthesis of <s:1> た inducers. The に <s:1> development may である. そ の case と し て, two acid element atoms を メ チ レ ン で replacement し, active 発 now に は important で な い と さ れ る C3 a カ ル ボ キ シ ル base を remove し た carbon inductor の synthetic line を っ た. Key Duan Jie で あ る 1, 3 - bipolar FuJiaHuan turn against 応 に つ い て は Rh_2 (NHAc) _4 を catalyst と し て in い る と 収 rate 86% で FuJiaHuan chemical products を and え る こ と が points か っ た. , after そ の ラ セ ミ body の optical division outside all synthetic ル は ー ト に 従 っ て functionality, variations in line を い, carbon class try の struck the mirror opposite sex body を synthetic し た. Synthetic し た inductor の ス ク ア レ ン synthetic enzyme inhibitor against active は ザ ラ ゴ ジ ン acid C の の about 20 points 1 (IC_ (50 > = 88 + 20 nm) で あ り, mirror は straight body resistance against active を さ な い こ と が Ming ら か と な っ た.

项目成果

Total synthesis of zaragozic acid C by an aldool-based strategy

基于醛醇的策略全合成萨拉哥酸 C

• 发表时间: 2005
• 期刊: Tetrahedron 61
• 作者: Akimoto;S.;Yokono;M.;Ohmae;M.;Yamazaki;I.;Nagata;N.;Tanaka;A.;Mimuro;M.;S.Nakamura et al.
• 通讯作者: S.Nakamura et al.