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プロテインキナーゼC活性化機構の解明と新規阻害剤の開発

蛋白激酶C激活机制的阐明及新型抑制剂的开发

基本信息

批准号：
16710152
负责人：
平井剛
金额：
$ 2.3万
依托单位：
The Institute of Physical and Chemical Research (2005)Tohoku University (2004)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

細胞内情報伝達を司るPKCαは、生体内ではセカンドメッセンジャーであるジアシルグリセロールがリガンド結合サイトのC1ドメインに結合して活性化される。一方、発ガンプロモーターのホルボールエステルも、同様にC1ドメインに結合してPKCαを活性化することから、そのC1ドメインへの結合と活性発現との関係を明らかにすることを目指した新規C1ドメインリガンドの創製を展開してきた。今年度は、すでに新規C1ドメインリガンドとして開発したIsobenzofuranoneリガンドの、7位に疎水性アルキル基を有する誘導体を種々合成した。合成した化合物の活性を調べるため、PKCαに対する[^3H]-PDBu(ホルボールエステル誘導体)との競合的結合阻害能(PKCα結合試験)、及びPKCαの活性化能を評価した結果、興味深い現象を見出すことができた。誘導体の中で嵩高い疎水基を有する化合物は、結合試験において高い[^3H]-PDBu結合阻害能、PKCα活性化能を有していたのに対して、直鎖のアルキル基を有する化合物は、ほとんど[^3H]-PDBu結合阻害能を示さなかったのにもかかわらず、比較的高いPKCα活性化能を有していた。PKCαには2つのC1ドメイン(C1aドメインとC1bドメイン)があり、ホルボールエステルはこのC1bドメインに高い結合選択性を持つことが報告されている。また、PKCα活性化試験では、リガンドがC1aドメインに結合してもC1bドメインに結合してもPKCα活性化能を示すことから、合成した嵩高いアルキル基を持つリガンドはC1bドメインに優先的に、直鎖アルキル基を持つリガンドはC1aドメインに優先的に結合していることが示唆された。このことから、新たに開発したIsobenzofuranone誘導体の置換基を変えることで、それぞれのC1ドメインへ選択的に結合するリガンドを創製できることがわかった。

PKCα, a protein that transmits information in cells, is activated in vivo. The relationship between PKCα activation and C1 activation is clearly defined. This year, the new C1 gene was synthesized from Isobenzofuranone gene and 7-position isoform. The activity of the synthesized compounds was modulated by PKCα, and the binding inhibition of PKCα was evaluated. Compounds with high binding inhibition and PKC α activation energy in the medium and high binding inhibition of [^3H]-PDBu in the medium and high binding inhibition of [^3H]-PDBu in the medium and high binding inhibition of [^3H]-PD PKCα is the most important factor in the formation of C1 (C1a) and C1b (C1b). In addition, PKCα activation test can be used to determine the activity of PKCα in combination with C1a and C1b. The substitution base of Isobenzofuranone inducer was found to be the most important factor in the synthesis of Isobenzofuranone.

项目成果

期刊论文数量（3）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Design, synthesis, and structure-activity relationship of new isobenzofuranone ligands of protein kinase C

DOI：
10.1016/j.bmcl.2004.02.097
发表时间：
2004-06-07
期刊：
BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS
影响因子：
2.7
作者：
Baba, Y;Ogoshi, Y;Sodeoka, M
通讯作者：
Sodeoka, M

Evaluation of series of isobenzofuranone dimmers as PKCα ligands : implication for the distance between the two ligand binding sites.

作为 PKCα 配体的一系列异苯并呋喃酮二聚体的评估：两个配体结合位点之间距离的影响。

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14・11
影响因子：
0
作者：
T.Yamaguchi;S.Tashiro;M.Tominaga;M.Kawano;T.Ozeki;M.Fujita;M.Miyauchi;Yoshiyasu Baba 他7名
通讯作者：
Yoshiyasu Baba 他7名

低分子阻害剤によるタンパク質リン酸化の制御:構造変化と選択性

小分子抑制剂调节蛋白质磷酸化：结构变化和选择性