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Synthetic chemistry for the development of oligosaccharide-type sialidase inhibitors

用于开发寡糖型唾液酸酶抑制剂的合成化学

基本信息

批准号：
21H02070
负责人：
平井剛
金额：
$ 11.15万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本年度は、設計した3-exoSia型2糖誘導体の合成法の改良を中心に検討した。まず、3-exoSia型ドナーの合成法の改善を検討し、鍵反応の改善に成功した。Sia誘導体とマロン酸誘導体のMn(III)による酸化的カップリングは1つ目の鍵反応であったが、これまで30％前後にとどまっていた収率を70％程度にまで改善することに成功した。この際、各種マロン酸誘導体を検討し、後の合成に適したマロン酸ユニットを見出すことにも成功した。本生成物からドナーへの変換を4工程で達成したが、問題となっていたLewis酸条件を用いる脱離基導入を回避できる手法を見出し、効率的なドナー合成を達成した。このドナーを用いたグリコシル化の最適化にも取り組み、従来よりも収率は向上したが、次年度、さらに検討が必要な状況である。しかし、このグリコシル化で2糖構造だけでなく、最終目標であった3糖構造の合成も実現できることを見出した。もう一つの残された課題であった最終工程での3-exoSia構造の構築であるが、脱炭酸的官能基化を考えていたが、最終的に3工程を想定していたこの段階をわずか1工程で達成可能であることを見出し、モデル化合物の合成に成功した。現在、本手法を3糖誘導体に適用するための方法論開発に取り組んでいる。また、確立してきた合成法を利用して合成できる化合物の構造から、新たにシアリダーゼ阻害剤の候補骨格の設計に至った。その新規骨格の合成は、合成中間体の不安定性から非常に合成が困難であったが、最近、その攻略の糸口を見出した。次年度、合成を達成し、阻害活性を評価したい。

This year, we are focusing on improving the synthesis of 3-exoSia type 2 sugar inducer. The improvement of synthesis method of 3-exoSia-type compounds was discussed and the key reaction was improved successfully. Sia-induced Mn(III)-induced acidification was successfully improved by 70% in the presence of 30%. In the meantime, various kinds of acid inducers were successfully synthesized. This product is a new type of product. It can be achieved by using the method of separating the base and avoiding the Lewis acid. The optimization of the system is based on the optimization of the system, and the optimization of the system. The final goal is to synthesize 2-glycan structures. The final project, the construction of 3-exoSia structure, the functionalization of decarbonyl acid, the final project, the design of this stage, the success of the synthesis of 3-exoSia compounds. Now, this method is suitable for the development of 3 sugar inducers. To establish a new synthesis method, the structure of the compound is changed, and the candidate structure of the inhibitor is designed. The synthesis of new specifications, the instability of synthetic intermediates, the difficulty of synthesis, the recent development of strategies, etc. The next year, the synthesis and inhibition activities were evaluated.