Synthetic chemistry for the development of oligosaccharide-type sialidase inhibitors

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本年度は、設計した3-exoSia型2糖誘導体の合成法の改良を中心に検討した。まず、3-exoSia型ドナーの合成法の改善を検討し、鍵反応の改善に成功した。Sia誘導体とマロン酸誘導体のMn(III)による酸化的カップリングは1つ目の鍵反応であったが、これまで30％前後にとどまっていた収率を70％程度にまで改善することに成功した。この際、各種マロン酸誘導体を検討し、後の合成に適したマロン酸ユニットを見出すことにも成功した。本生成物からドナーへの変換を4工程で達成したが、問題となっていたLewis酸条件を用いる脱離基導入を回避できる手法を見出し、効率的なドナー合成を達成した。このドナーを用いたグリコシル化の最適化にも取り組み、従来よりも収率は向上したが、次年度、さらに検討が必要な状況である。しかし、このグリコシル化で2糖構造だけでなく、最終目標であった3糖構造の合成も実現できることを見出した。もう一つの残された課題であった最終工程での3-exoSia構造の構築であるが、脱炭酸的官能基化を考えていたが、最終的に3工程を想定していたこの段階をわずか1工程で達成可能であることを見出し、モデル化合物の合成に成功した。現在、本手法を3糖誘導体に適用するための方法論開発に取り組んでいる。また、確立してきた合成法を利用して合成できる化合物の構造から、新たにシアリダーゼ阻害剤の候補骨格の設計に至った。その新規骨格の合成は、合成中間体の不安定性から非常に合成が困難であったが、最近、その攻略の糸口を見出した。次年度、合成を達成し、阻害活性を評価したい。