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Molecular analysis of intramembrane proteolysis by combinatorial reconstitution and chemical genetics of membrane protein complex.

通过膜蛋白复合物的组合重建和化学遗传学对膜内蛋白水解进行分子分析。

基本信息

批准号：
17390015
负责人：
TOMITA Taisuke
金额：
$ 10.23万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

Several lines of evidence suggest that aggregation and deposition of amyloid-β peptide (Aβ) are involved in the pathogenesis of Alzheimer's dipease, that is the most common cause of dementia with aging. Thus, γ-secretase, that is a pivotal enzyme in generating Aβ, is a plausible therapeutic target for AD. However, as γ-secretase is an atypical protease and endoproteolyzes a scissile bond within the hydrophobic lipid bilayer, the mode of action whereby γ-secretase cleaves its substrate still remains unknown. To elucidate the molecular mechanism of γ-secretase mediated cleavage for the development of AD therapeutics, we have extensively analyzed recombinant γ-secretase complex reconstituted by mammalian and insect ?cell expression systems. Moreover, through world-wide collaborations, we have investigated γ-secretase by structural and chemical biological approaches. Finally, we have proposed the "catalytic pore" model for intramembrane proteolysis by γ-secretage. We found that the intramembrane-cleaving reaction takes place within this pore, and can be regulated by the pharmacological and genetic modulation of the catalytic pore structure. Moreover, we analyzed the physiological function of γ-secreta se to prove that the functional modulation of γ-secretase activity is plausible therapeutics for AD. To this end, we characterized the stmcture of γ-secretape complex by single particle analysis. Further extensive efforts for the understanding the molecular mechanism of γ-secretase may contribute to the development of promising therapeutics using safe bioavailable compounds for AD.

多项证据表明，淀粉样蛋白-β肽（Aβ）的聚集和沉积参与了阿尔茨海默病的发病机制，这是老年痴呆症的最常见原因。因此，γ-分泌酶是产生a β的关键酶，可能是AD的治疗靶点。然而，由于γ-分泌酶是一种非典型蛋白酶，并在疏水脂质双分子层内水解可剪切键，因此γ-分泌酶裂解底物的作用模式仍不清楚。为了阐明γ-分泌酶介导的裂解在AD治疗中的分子机制，我们广泛分析了由哺乳动物和昆虫重组的重组γ-分泌酶复合物。细胞表达系统。此外，通过全球合作，我们通过结构和化学生物学方法研究了γ-分泌酶。最后，我们提出了γ-分泌膜内蛋白水解的“催化孔”模型。我们发现膜内切割反应发生在这个孔内，并且可以通过对催化孔结构的药理学和遗传学调节来调节。此外，我们分析了γ-分泌酶的生理功能，以证明γ-分泌酶活性的功能调节是治疗AD的合理方法。为此，我们利用单粒子分析方法对γ-secretape复合物的结构进行了表征。进一步深入了解γ-分泌酶的分子机制可能有助于开发出安全的生物有效化合物治疗AD。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Screening for genes and small molecules that modulate γ-secretase.

筛选调节 γ-分泌酶的基因和小分子。

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
影响因子：
0
作者：
Ozaki T;Li Y;Kikuchi H;Tomita T;Iwatsubo T;Nakagawara A;Takahashi Y;Fuwa H;Tomita T;Takeda T;Watanabe N;Tomita T;Tomita T;Tomita T;Tomita T
通讯作者：
Tomita T

Synthesis of biotinylated photoaffinity probes based on arylsulfonamide γ-secretase inhibitors

DOI：
10.1016/j.bmcl.2006.05.091
发表时间：
2006-08-15
期刊：
BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS
影响因子：
2.7
作者：
Fuwa, Haruhiko;Hiromoto, Kenichi;Natsugari, Hideaki
通讯作者：
Natsugari, Hideaki

A faster migrating variant masquerades as NICD when performing in vitro y-secretase assays with bacterially expressed Notch substrates.

当使用细菌表达的 Notch 底物进行体外 y 分泌酶测定时，迁移速度更快的变体会伪装成 NICD。

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
Biochemistry 45
影响因子：
0
作者：
Keller II PC;Tomita T;Hayashi I;Chandu D;Webber JI ;Cistola DP;Kopan R
通讯作者：
Kopan R

Different actions of dipeptidic compounds on presenilins define the enzyme specificity of γ-secretase inhibitor.

二肽化合物对早老素的不同作用决定了γ-分泌酶抑制剂的酶特异性。

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
影响因子：
0
作者：
Ozaki T;Li Y;Kikuchi H;Tomita T;Iwatsubo T;Nakagawara A;Takahashi Y;Fuwa H;Tomita T;Takeda T;Watanabe N;Tomita T;Tomita T;Tomita T;Tomita T;Tomita T;Tomita T
通讯作者：
Tomita T

Pen-2 is incorporated into the γ-secretase complex through binding to transmembrane domain 4 of presenilin 1