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comprehensive study on the mechanisms of liver regeneration toward clinical molecular targeting therapy

肝再生机制综合研究面向临床分子靶向治疗

基本信息

批准号：
17390357
负责人：
OZAKI Michitaka
金额：
$ 10.72万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

Liver regeneration is composed of a series of complicated processes. The present study was designed to investigate the roles of Jak/STAT3 and PDK1/akt-associated pathways in liver regeneration following partial hepatectomy (PH) using liver-specific STAT3-knockout (L-S3KO), Pdk1-knockout (L-Pdk1KO) and Pdk1/STAT3 double KO (L-DKO) mice.1) Proliferation of hepatocytes following PH was markedly suppressed in LS3-KO mice with reduced cyclinD1 transcript. However, liver mass recovered sufficiently following PH in LS3-KO mice almost equal to that of control mice. Cell size following hepatectomy was significantly larger in LS3-KO mice than in control mice. Hepatectomy induced immediate but transient phosphorylation of Akt, p70S6K, mTOR and GSK-3b in LS3-KO mice much more than in control mice. Additionally, adenoviral transfection of dominant negative mutant of Akt to control and LS3-KO mice led to insufficient liver regeneration following hepatectomy.2) 70% PH was lethal in L-Pdk1KO mice with … More no liver regeneration. Liver regeneration was severely impaired equally in L-Pdk1KO and L-DKO mice even after non-lethal 30% PH. Measurement of cell size revealed that cell growth following hepatectomy did not occur at all in L-Pdk1KO mice, though post-PH mitotic response occurred to the same degree to the control liver. In L-Pdk1KO mice, post-PH phosphorylation of Akt, mTOR, p70^<56K> and S6 were also reduced.Re-activation of Akt by introducing 'pif-pocket' mutant of PDK1 in L-Pdk1KO mice lead normal liver regeneration and cell growth in the post-PH liver without affecting cell proliferation. Activation of Pl3-K in the liver of L-Pdk1KO mice increased mitotic cells via STAT3 activation, but did not improve impaired liver regeneration in L-Pdk1KO mice at all. Taken together, these facts indicate that Pl3-K and PDK1/Akt contribute to liver regeneration by regulating cell proliferation and size, respectively. PDK1/Akt-mediated responsive cell growth is essential in normal liver regeneration following PH especially when cell proliferation is impaired. Less

肝脏再生由一系列复杂的过程组成。本研究旨在利用肝脏特异性 STAT3 敲除 (L-S3KO)、Pdk1 敲除 (L-Pdk1KO) 和 Pdk1/STAT3 双 KO (L-DKO) 小鼠，研究部分肝切除 (PH) 后 Jak/STAT3 和 PDK1/akt 相关通路在肝再生中的作用。 1) 肝细胞增殖在具有减少的 cyclinD1 转录物的 LS3-KO 小鼠中，PH 后的 PH 显着受到抑制。然而，LS3-KO 小鼠的 PH 后肝脏质量充分恢复，几乎与对照小鼠相同。 LS3-KO 小鼠肝切除后的细胞大小明显大于对照小鼠。肝切除术在 LS3-KO 小鼠中诱导的 Akt、p70S6K、mTOR 和 GSK-3b 的立即但短暂的磷酸化程度远高于对照小鼠。此外，将 Akt 显性失活突变体腺病毒转染至对照小鼠和 LS3-KO 小鼠，会导致肝切除术后肝再生不足。2) 70% PH 对于无肝再生的 L-Pdk1KO 小鼠来说是致命的。即使在非致死性 30% PH 后，L-Pdk1KO 和 L-DKO 小鼠的肝再生也同样受到严重损害。细胞大小的测量表明，L-Pdk1KO 小鼠中肝切除后根本没有发生细胞生长，尽管 PH 后有丝分裂反应与对照肝脏发生相同程度的反应。在 L-Pdk1KO 小鼠中，Akt、mTOR、p70^<56K> 和 S6 的 PH 后磷酸化也降低。通过在 L-Pdk1KO 小鼠中引入 PDK1 的“pif-pocket”突变体来重新激活 Akt，可导致 PH 后肝脏中正常的肝再生和细胞生长，而不影响细胞增殖。 L-Pdk1KO 小鼠肝脏中 Pl3-K 的激活通过 STAT3 激活增加了有丝分裂细胞，但根本没有改善 L-Pdk1KO 小鼠受损的肝脏再生。综上所述，这些事实表明 Pl3-K 和 PDK1/Akt 分别通过调节细胞增殖和大小来促进肝再生。 PDK1/Akt 介导的反应性细胞生长对于 PH 后正常肝脏再生至关重要，尤其是当细胞增殖受损时。较少的

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

The significant correlation between surgical stress of hepatectomy and changes in the serum levels of HGF, IL-6 and soluble Fas in the patients with viral hepatitis

病毒性肝炎患者肝切除手术应激与血清HGF、IL-6、可溶性Fas水平变化的显着相关性

DOI：
发表时间：
2008
期刊：
Hepato-Gastroenterology 55(85)
影响因子：
0
作者：
Naoto Gotohda;Hiromi Iwagaki;Michitaka Ozaki;Taira Kinoshita;Masaru Konishi;Toshio Nakagohri;Shinichiro Takahashi;Shinya Saito;Takahito Yagi;Noriaki Tanaka
通讯作者：
Noriaki Tanaka

Small liver graft regenerates through immediate increase of HGF and IL-6-possible involvement of sinusoidal shear stress in small liver graft-.

小肝移植物通过 HGF 和 IL-6 的立即增加而再生——可能涉及小肝移植物中的正弦剪切应力——。

DOI：
发表时间：
2008
期刊：
Hepato-Gastroenterology (in press)
影响因子：
0
作者：
Takanori Oyama;Hiroshi Sadamori;Hiroyoshi Matsukawa;Hiroshi Murata;Yuzou Umeda;Yasuhiro Watanabe;Michitaka Ozaki;Hiromi Iwagaki;Noriaki Tanaka;Takahito Yagi.
通讯作者：
Takahito Yagi.

Impact of Ischemia-Reperfusion and Hepatic Resection on Tumor Progression.

缺血再灌注和肝切除对肿瘤进展的影响。

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
Liver Transplantation 13
影响因子：
0
作者：
Hiroki Suemoto;Katsuhiro Nishioka;Misako Sato;Akira Ooshima;Shunji Itoh;Ikuji Hatamura;Michitaka Ozaki;Attila Braun;Erika Gustafsson;Reinhard Fassler;Michitaka Ozaki and Satoru Todo. Surgical Stress and Tumor Behavior
通讯作者：
Michitaka Ozaki and Satoru Todo. Surgical Stress and Tumor Behavior

肝障害・再生におけるSTAT3の新たな機能とその役割-分子標的治療への応用とその可能性について-

STAT3在肝损伤和再生中的新功能和作用-在分子靶向治疗中的应用及其潜力-