APP細胞内領域断片のリン酸化による細胞内情報伝達経路の制御機構解明

通过APP胞内结构域片段磷酸化阐明胞内信号转导途径的控制机制

• 批准号: 17790046
• 负责人: 中矢 正
• 金额: $ 2.3万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17790046/
• 关键词: アルツハイマー病; APP; リン酸化; AICD; FE65; 細胞内情報伝達機構

アルツハイマー病(AD)原因因子APP(Amyloid precursor protein)は一回膜貫通型蛋白質であり、細胞外領域及び膜内領域において二回の切断を受けた後、大きな細胞外領域断片、AD原因物質Aβ及び短い細胞内領域断片(APP intracellular domain ; AICD)を生成する。近年の報告においてAICDが核内に移行し、遺伝子転写に関わることが示唆されてきた。本研究ではAICDのリン酸化に着目し、遺伝子転写に関わる機能について探索した。その結果、1.マウス脳組織においてリン酸化型AICDと非リン酸化型AICDが存在し、核内においては非リン酸化型AICDのみが存在すること、2.これまでAICDの核内移行には細胞内アダプター分子FE65が必須であると考えられてきたが、FE65非依存的にAICDが核内移行しうること、3.膜上に存在するAPP全長が定常的にFE65を捕捉しており、膜上のAPPがリン酸化されることによって、捕捉していたFE65が細胞質側に放出されることを見いだした。これまでの知見においてFE65はAICDの転写促進活性の補因子と考えられており、この制御機構によってFE65の細胞内局在が制御されていることを明らかとした。上記に述べたAPPのリン酸化はAPP695アイソフォームの668番目のスレオニン(Thr668)で生じるが、このThrをアラニンに置換したマウス(APP T668A knock-in mouse)について生成するAβ量を測定したところ、野生型に比較してAβ量に変化が認められないことが分かった。

The etiological factor APP (Amyloid precursor protein) of the disease (AD), the common protein of the primary membrane, the extracellular domain and the intracellular domain, the extracellular domain fragment, the AD causative substance A β and the short-term intracellular domain fragment (APP intracellular domain; AICD) were induced. In recent years, in recent years, the report has written "transfer" and "instigation" in the core of AICD. In this study, the purpose of this study is to study the effect of acidizing on the purpose of acidification. The results are as follows: 1. The presence of acidified AICD, non-acidified AICD, and intranuclear acidified AICD, 2. It is necessary to examine the expression of FE65 molecules in the nuclei of AICD, FE65-independent AICD, and 3. There is a constant APP full-length FE65 capture on the membrane, APP acidification on the membrane, FE65 cell capture on the membrane, and release on the membrane. You are aware of the information that you need to FE65 your AICD to improve your activity. You need to know that the control mechanism is responsible for your FE65. In the previous section, APP, acidified APP695, acidified, Thr668, Thr, APP T668A knock-in mouse, wild type, wild type and wild type.

项目成果

Role of APP phosphorylation in FE65-dependent gene transactivation mediated by AICD

• DOI: 10.1111/j.1365-2443.2006.00968.x
• 发表时间: 2006-06-01
• 期刊: GENES TO CELLS
• 影响因子: 2.1
• 作者: Nakaya, Tadashi;Suzuki, Toshiharu
• 通讯作者: Suzuki, Toshiharu

Metabolism of the Amyloid beta-Protein Precursor in the X11L-deficient Mouse Brain.

X11L 缺陷小鼠大脑中淀粉样蛋白前体的代谢。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Journal of Biological Chemistry 281
• 作者: Sano Y;Syuzo-Takabatake A;Nakaya T;Saito Y;Tomita S;Itohara S;Suzuki T
• 通讯作者: Suzuki T

Physiological mouse brain Aβlevels are notrelated to the phosphorylation state of threonine-668 of Alzheimer's APP.

生理性小鼠脑Aβ水平与阿尔茨海默病APP中苏氨酸668的磷酸化状态无关。

• 发表时间: 2006
• 期刊: PLoS ONE 1
• 作者: Sano Y;Nakaya T;Pedrini S;Takeda S;Iijima-Ando K;Iijima K;Mathew PM;Itohara S;Gandy S;Suzuki T
• 通讯作者: Suzuki T

APPの機能と代謝(医学のあゆみ)

APP的功能和代谢（医学史）

• 发表时间: 2007
• 作者: 中矢正;鈴木利治(分担執筆)
• 通讯作者: 鈴木利治(分担執筆)