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神経変性疾患による小胞体ストレスに関与する新規因子の同定と創薬への試み

神经退行性疾病引起的内质网应激新因素的鉴定和药物发现的尝试

基本信息

批准号：
17790064
负责人：
細井徹
金额：
$ 2.18万
依托单位：
Hiroshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17790064/
关键词：
ゲルダナマイシン小胞体ストレス AKT PI3K グリアアポトーシス Akt CHOP 神経変性疾患 II型糖尿病

项目摘要

近年、神経変性疾患やII型糖尿病等の病態の形成に小胞体ストレスが関与していることが明らかにされ注目を浴びている。小胞体の機能が障害されると小胞体内に不良品タンパク質が蓄積して小胞体ストレス状態に陥る。本研究では、小胞体ストレス状態時におけるPI3K-Akt経路の役割について検討した。グリア細胞などにおいてAktが、短時間の小胞体ストレスでは活性化されるが、ストレスが長時間におよぶとむしろその活性化が抑制されることを見いだした。小胞体ストレスによるAktの活性化においてはPI3Kを介していることが示唆された。さらに、PI3Kの阻害によって、小胞体関連転写因子でありアポトーシスに関与しているCHOPの誘導が認められ、細胞死が観察されたことから、PI3KがCHOPの誘導に重要な役割を担っていることが明らかになった。また、HSP90の阻害薬として知られているゲルダナマイシンがCHOP誘導を起こすことが明らかになった。さらに、セリンプロテアーゼの阻害薬である4-(2-aminoethyl)-benzenesulfonyl fluoride(AEBSF)処理により、PI3K阻害薬によるCHOP誘導が抑制されることが明らかになった。従って、PI3K-Akt-CHOPの誘導経路には、HSP90やセリンプロテアーゼが関わっていることも明らかになった。小胞体ストレス状態において、PI3K-Akt経路は細胞の生死を決定付けるセンサー的な機能を発揮しており、巧妙に制御されていることが示唆された。

In recent years, the development of diseases such as neurological disorders and type II diabetes has been closely related to the development of small cells. The function of the microcell is impaired, and the defective substance in the microcell is accumulated. In this study, we investigated the effects of PI3K-Akt pathway on the microcellular state. The cells were activated for a short period of time, and the cells were activated for a long period of time. The activation of Akt in small cells is mediated by PI3K. In addition, PI3K plays an important role in the induction of CHOP. The HSP90 is the first to be tested for CHOP. 4-(2-aminoethyl)-benzenesulfonyl fluoride(AEBSF) treatment was used to inhibit CHOP induction. The PI3K-Akt-CHOP induction circuit is connected to the HSP90. The state of cell growth and development, PI3K-Akt pathway and cell life and death are determined by the function of cell growth and development, and the control of cell growth and development.