脂肪細胞の小型化におけるp38MAPKの関与-変異ノックインマウスを用いた検討-

本研究はp38a^<sem>マウスを用いて、小型化脂肪細胞の制御に関わるシグナル伝達機構を解明することを目的とする。脂肪重量及び脂肪サイズの減少を見い出しているp38a^<sem>マウスは、p38aが制御分子や基質と結合するのに重要なcommon docking(CD)領域に、sevenmaker(sem)型と呼ばれる点突然変異を導入(p38a^<sem>)したノックインマウスである。p38aはCD領域を介して転写因子やキナーゼなど様々な基質と結合する。p38a^<sem>は転写因子型の基質と結合したが、調べた複数のキナーゼ型基質とは結合できず、対応するシグナル伝達系に欠損を生じている。p38aノックアウトマウスは胎盤形成不全で胎生致死となるが、p38a^<sem>マウスの胎盤形成は正常で生存し、交配も可能である。しかし、p38a^<sem>マウスの体重あたりの脂肪組織重量は、1-2年令の雄で同腹の野生型マウスの約10-40%(部位により異なる)と驚くべき減少であり、脂肪細胞の小型化も認められた。p38a^<sem>ノックインマウスの60-90%と顕著な脂肪重量の減少が、生体内における糖質の利用以上に脂質の利用を活性化することにより脂肪細胞の小型化を誘導していることをマイクロアレイ及びリアルタイムPCR解析から明らかにした。また、マウスの代謝測定において、老化したp38a^<sem>マウスは、老化した野生型マウスと比べ、遥かに熱産生量が高いことが明らかとなった。しかし、その差は、若いマウスでは見られなかった。

本研究はp38a^<sem>マウスを用いて、小型化脂肪細胞の制御に関わるシグナル伝達機構を解明することを目的とする。脂肪重量及び脂肪サイズの減少を見い出しているp38a^<sem>マウスは、p38aが制御分子や基質と結合するのに重要なcommon docking(CD)領域に、sevenmaker(sem)型と呼ばれる点突然変異を導入(p38a^<sem>)したノックインマウスである。p38aはCD領域を介して転写因子やキナーゼなど様々な基質と結合する。p38a^<sem>は転写因子型の基質と結合したが、調べた複数のキナーゼ型基質とは結合できず、対応するシグナル伝達系に欠損を生じている。p38aノックアウトマウスは胎盤形成不全で胎生致死となるが、p38a^<sem>マウスの胎盤形成は正常で生存し、交配も可能である。しかし、p38a^<sem>マウスの体重あたりの脂肪組織重量は、1-2年令の雄で同腹の野生型マウスの約10-40%(部位により異なる)と驚くべき減少であり、脂肪細胞の小型化も認められた。p38a^<sem>ノックインマウスの60-90%と顕著な脂肪重量の減少が、生体内における糖質の利用以上に脂質の利用を活性化することにより脂肪細胞の小型化を誘導していることをマイクロアレイ及びリアルタイムPCR解析から明らかにした。また、マウスの代謝測定において、老化したp38a^<sem>マウスは、老化した野生型マウスと比べ、遥かに熱産生量が高いことが明らかとなった。しかし、その差は、若いマウスでは見られなかった。