NoncodingRNAによるプロスタグランジン合成酵素の発現制御機構の解析

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生理活性物質であるプロスタグランジンの産生にはシクロオキシゲナーゼが重要な役割を果たし、特に炎症性の誘導作用を有するCOX-2は様々な病態と密接に関わる。一方、microRNAは20塩基程度の低分子量のRNAであるが、線虫から高等動物に至るまで高度に保存され、標的mRNAの蛋白質への翻訳阻害を介して生命現象の根幹に関わることが明らかになりつつある。昨年度は、炎症性細胞であるマクロファージ系細胞株において発現するmicroRNAについてマイクロアレイやRT-PCR法を用いて網羅的に解析し、エンドトキシンの暴露により発現量が変動するmicroRNAを同定した。更に、特定のmicroRNAが、前述のCOX-2を抑制的に制御する可能性が推定された。今年度は、特定のmicroRNAの発現系を構築し、COX-2の3'-UTR(microRNA認識部位)を含めたクローニングを行い、そのレポーターアッセイなどを行った。その結果、microRNAの過剰発現により、COX-2の発現が抑制されることが示唆された。また、COX-2に対するsiRNAやmicroRNAに対するO-methylオリゴの効果かなどからも、両者の関係が裏付けられた。従って、ある種のmicroRNAはマクロファージなどの免疫担当細胞に於いて、炎症性メディエーター産生に密接に関わり、生体防御機構の一部を担うものと推定される。特にプロスタグランジン産生の中心的酵素であるCOX-2に対しては、通常時にダウンレギュレーターとして機能し、有害となるプロスタグランジンの過剰産生を防ぐように作動しているものと考えられる。このことは、生体防御に限らず、癌や様々な疾患の成因にも関わる可能性が考えられ、更なる検討が必要と思われる。