染色体不安定性における分裂期キナーゼの役割

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染色体の複製・分配過程の調節には、状況に反応して特異的に活性化されるプロテインキナーゼが中心的な役割を果たしている。しかし、それぞれのプロテインキナーゼがどのように染色体動態を制御しているのかについては不明な点も多い。我々は、以下の2つのシグナル伝達経路に注目し研究を行い、がんにおける染色体不安定性を解明するうえで端緒となる知見を得た。1)分裂期キナーゼ間のクロストーク機構による染色体分配制御我々は、Cdk1がAurora-Bの結合パートナーであるINCENPのThr59とThr388をリン酸化することを明らかにした。このINCENPのThr388のリン酸化反応は、分裂前期から中期にかけてのPlk1の動原体局在、および、分裂中期から後期への進行に重要な役割を担っていることが判明した。以上の結果は、INCENP上でAurora-BとPlk1が3者複合体を形成していること、さらに、これらの2つの分裂期キナーゼが協調しながら分裂期の染色体動態を制御している可能性を示すものといえる。2)サイクリン依存性キナーゼによる新規Chk1リン酸化反応以前より、Chk1に、紫外線照射やDNAの複製停止によって活性化されたATRにより、そのSer317およびSer345がリン酸化されることが知られていた。我々は、分裂期において、このChk1がCdk1によってもリン酸化されることを見いだし、そのリン酸化部位としてSer286およびSer301を同定した。さらに、このリン酸化反応は、Cdk阻害剤によって抑制されることが判明した。以上の結果は、Cdk1が普遍的にChk1の制御を行っている可能性を示すものと考えられる。