染色体の恒常性に関わるキナーゼ間のクロストーク機構の解明

阐明参与染色体稳态的激酶之间的串扰机制

• 批准号: 20012055
• 负责人: 後藤 英仁
• 金额: $ 6.91万
• 依托单位: Aichi Cancer Center Research Institute
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20012055/
• 关键词: がん; チェックポイント; Chk1; Cdc25A; 14-3-3; Cdk1; サイクリン依存性キナーゼ; ATR

染色体の恒常性に関わるChk1の新規リン酸化反応の生理的意義を解析し、以下の成果を得た。1) 分裂期におけるChk1のセリン286・301のリン酸化反応我々は、以前、Cdk1が分裂期においてChk1のセリン286・301をリン酸化していることを報告した。今回、Chk1が分裂前期(prophase)において核内から細胞質に放出されること、この核外移行がCrm-1依存性に引き起こされることを見出した。この核外移行がリン酸化反応依存性であり、この核外排出過程が障害されると、分裂期への移行が遅延することが判明した。これらの結果は、Cdk1とChk1の間にはポジティブフィードバック機構が存在し、この機構の活性化が分裂期への円滑な移行に重要な役割を担っていることを示唆するものである。2) DNA障害の際に引き起こされるChk1のセリン296の自己リン酸化反応阻害剤等を用いた解析から、このセリン296のリン酸化反応は、ATRによるChk1のセリン317/345のリン酸化反応依存性に引き起こされるものの、ATRではなくChk1そのものがそのリン酸化反応を遂行していることが明らかになった。さらに、Chk1の自己リン酸化反応は、Chkl/14-3-3γ/Cdc25Aとの3者複合体の形成を通じて、Chk1によるCdc25AのSer76のリン酸化反応を制御し、Cdc25Aのユビキチン化および分解反応を調節していることを明らかにした。上記のシグナル伝達経路は、がんにおけるチェックポイント寛容の際に異常を生じていると考えられるが、その詳細については今後の研究課題といえる。

Chromosome <s:1> homeostony に related わるChk1 <s:1> new rule リ <s:1> acidification anti応 <s:1> physiological significance を analysis リ the following <s:1> results を た た. 1) divide に お け る Chk1 の セ リ ン 286 · 301 の リ ン acidification 応 me 々 は, previously, Cdk1 が divide に お い て Chk1 の セ リ ン 286 · 301 を リ ン acidification し て い る こ と を report し た. Today back, Chk1 が split early (prophase) に お い て in nuclei か ら cytoplasm に release さ れ る こ と, こ の nucleus transitional が dependence に lead き up Crm - 1 こ さ れ る こ と を shows し た. こ の nucleus transitional が リ ン acidification anti 応 dependency で あ り, こ の discharging process が handicap of nuclear さ れ る と, divide へ の transitional が 遅 delay す る こ と が.at し た. こ れ ら の results は, Cdk1 と Chk1 の between に は ポ ジ テ ィ ブ フ ィ ー ド バ ッ ク institutions が し, こ の institutions の activeness が divide へ の has drifted back towards &yen; slippery な transitional に cut を bear important な service っ て い る こ と を in stopping す る も の で あ る. 2) DNA handicap of の interstate に lead き up こ さ れ る Chk1 の セ リ ン 296 の リ ン acidification anti 応 resistance against tonic い を in た parsing か ら, こ の セ リ ン 296 の リ ン acidification anti 応 は, ATR に よ る Chk1 の セ リ ン 317/345 の リ ン acidification anti 応 dependency に lead き up こ さ れ る も の の, ATR で は な く Chk1 そ <s:1> がそ がそ リ <s:1> acidification anti応 を is carried out て て る とが とが is bright ら になった になった になった. さ ら に, Chk1 の himself リ ン acidification anti 応 は, Chkl / 14-3-3 gamma/Cdc25A と の 3 person complex の form を tong じ て, Chk1 に よ る Cdc25A の Ser76 の リ ン acidification anti 応 を royal し, Cdc25A の ユ ビ キ チ ン change お よ び decomposition against 応 を adjust し て い る こ と を Ming ら か に し た . Written の シ グ ナ ル 伝 は 経 road, が ん に お け る チ ェ ッ ク ポ イ ン ト understanding let の interstate に abnormal を raw じ て い る と exam え ら れ る が, そ の detailed に つ い て は の research topics in the future と い え る.

项目成果

図説 分子病態学(一瀬白帝、鈴木宏治 編)

分子病理学图解（一之濑博亭、铃木浩二主编）

• 发表时间: 2008
• 作者: 笠原 広介;他
• 通讯作者: 他

Chk1 phosphorylation by Cyclin-dependent kinase 1 promotes mitotic entry.

细胞周期蛋白依赖性激酶 1 引起的 Chk1 磷酸化可促进有丝分裂进入。

• 发表时间: 2008
• 作者: Hidemasa Goto;et al.
• 通讯作者: et al.

Novel Positive Feedback Loop between Cdk1 and Chk1 in the Nucleus during G2/M Transition

• DOI: 10.1074/jbc.c109.051540
• 发表时间: 2009-12-04
• 期刊: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Enomoto, Masato;Goto, Hidemasa;Inagaki, Masaki
• 通讯作者: Inagaki, Masaki

Regulation of Chk1 by novel phosphorylations ; Perspective of Chk1 as a therapeutic target for cancer

通过新型磷酸化调节 Chk1；

• 发表时间: 2010
• 作者: Hidemasa Goto;et al.
• 通讯作者: et al.

蛋白暫核酸酵素染色体サイクル(2009年増刊号:54巻5号)

蛋白质临时核酸酶染色体循环（2009年特刊：第54卷第5期）

• 发表时间: 2009
• 作者: 笠原広介;他
• 通讯作者: 他