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胃癌におけるMAPKを介するTGF-βシグナル伝達機構の解析と治療への応用

MAPK介导的TGF-β信号通路在胃癌中的作用分析及其治疗应用

基本信息

批准号：
17790470
负责人：
森茂生
金额：
$ 2.18万
依托单位：
Kansai Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17790470/
关键词：
胃癌 TGF-β Smad

项目摘要

1.正常ラット胃上皮細胞(RGM1)への活性型H-RasおよびSmad3リンカー部がリン酸化されない変異遺伝子(Smad3EPSM)導入とTGF-βのシグナル伝達解析RGM1細胞へ活性型H-Ras遺伝子を遺伝子導入(RGMRas細胞)したところ、細胞の形質転換、TGF-βによる細胞増殖抑制が阻害され、Smad3のリンカー部は恒常的にリン酸化が亢進し、細胞内のSmad2,3のリンカー部(Smad2/3L)がリン酸化したものは核内に局在していることが、我々の作成した部位特異的抗リン酸化Smad2または3抗体により分かり、核移行したpSmad2/3Lは、PAI-1やMMP1,2,9の発現を誘導し、細胞浸潤能を高めていた。TGF-βで親株RGM-1細胞を刺激すると、Smad3C末部(Smad3C)がリン酸化され、細胞増殖が抑制されたのに対し、RGMRas細胞ではTGF-βで刺激してもSmad3Cはリン酸化されず、細胞増殖は抑制されなかった。さらに、RGM1細胞へSmad3EPSM遺伝子を導入したところ、内在性Smad2/3Lリン酸化および細胞浸潤能が著しく阻害され、RGMRas細胞で一旦認められなくなっていたTGF-β依存性のSmad3Cリン酸化およびpSmad3Cを介する細胞増殖抑制は、親株RGM-1細胞と同等に認められるようになった。Smad2/3LならびにSmad3Cリン酸化は癌の進展を促進する癌化シグナルであることがわかった。2.ヒト胃癌組織におけるTGF-βのシグナル伝達解析本学倫理委員会の承諾を得、インフォームドコンセントの上、手術により得られたヒト胃癌組織を免疫組織化学染色にて解析した。正常組織に比べSmad3のリンカー部のリン酸化は核内に局在し恒常的に亢進しており、Smad2のC末部のリン酸化は細胞質内にて亢進されSmad3Cのリン酸化は現弱傾向を認めた。

1. Normal ラット gastric epithelial cells (RGM1) への activity type H - Ras および Smad3 リンカー department がリン acidification されない - different heritage 伝 child (Smad3EPSM) import と TGF - beta のシグナル伝 type of analytical activity へ RGM1 cells H - traces of Ras 伝 child を but 伝 import (RGMRas cells) したところ, cell の form quality planning change, TGF - beta による cells inhibit が rights colonization resistance against され and Smad3 のリンカー department は constant にリン acidification が hyperthyroidism し, intracellular の Smad2, 3 のリンカー department (Smad2/3 l) がリン acidification したものはに bureau within the nucleus in していることが, I 々の made した site specific リ resistance ン acidification Smad2 または 3 antibody により points かり, nuclear migration した pSmad2 は, PAI - 1/3 l や MMP1, 2, 9 の発 now を induced し, high cells infiltrating をめていた. TGF - beta で parent strain RGM - 1 cell を stimulus すると, at the end of the Smad3C department (Smad3C) がリン acidification されが inhibition, cell rights colonization されたのにし seaborne, RGMRas cell では TGF - beta で stimulus しても Smad3C はリン acidification されずは inhibition, cell rights colonization されなかった. さらに, RGM1 cells へ Smad3EPSM posthumous son 伝を import したところ, internality Smad2/3 l リン acidification および cells infiltrating が the しく resistance against され, RGMRas cells で once められなくなっていた TGF - beta dependency の Smad3C リン acidification および pSmad3C を interface する is fine Cell proliferation inhibition, parent strain RGM-1 cells と equivalent に recognition められるようになった. Smad2/3LならびにSmad3Cリ <s:1> acidification <s:1> tumor progression を promotes する carcinogenesis シグナであるであるとがわとがわったった 2. ヒト gastric cancer tissue における TGF - beta のシグナル伝 of parsing the learn ethics committee の commitment を, インフォームドコンセントの, surgery により have られたヒト gastric cancer tissue を immunohistochemical staining にて parsing した. Than normal tissue にべ Smad3 のリンカー department のリン acidification はに bureau within the nucleus in し constant に hyperthyroidism しており, Smad2 の C end のリン acidification of the cytoplasm にはて hyperthyroidism され Smad3C のリン acidification は weak tendency を now recognize めた.