消化管微小環境による炎症応答抑制機構の分子生物学的解析

胃肠道微环境抑制炎症反应机制的分子生物学分析

• 批准号: 17790474
• 负责人: 河村 由紀
• 金额: $ 1.86万
• 依托单位: Research Institute, International Medical Center of Japan
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17790474/
• 关键词: 消化管; 低免疫応答; リポ多糖; マクロファージ

グラム陰性菌由来物質であるリポ多糖(LPS)が体循環に入ると重篤な症状が引き起こされるが、消化管、特に大腸は管腔内常在菌由来の多量のLPSに暴露されているにもかかわらず、通常状態では炎症応答はみられない。本研究の目的は、大腸に存在するマクロファージ様細胞が、末梢血中に存在するマクロファージ系細胞とは異なる性質、すなわち「常在菌由来成分LPSに対する低免疫応答性」をどの様にして獲得していくのかを理解することである。平成17年度において、定常状態の大腸粘膜層に分泌されているIL-6、MIF、リンホタクチン、アクチビン、フラクタルカイン等の、一般的には向炎症性と考えられているサイトカイン・ケモカインを、骨髄より誘導したマクロファージ様細胞に作用させると、その後のLPS刺激に対するTNFα産生が低下することを既に見出した。本年度は、マクロファージのLPS応答抑制作用が最も強かった低濃度フラクタルカインに着目し、その作用機序について詳細な検討を行った。LPSを介したシグナル伝達経路に及ぼす低濃度フラクタルカインの影響について調べた結果、低濃度フラクタルカイン処理により、核内受容体であるPPARγの発現が亢進すること、LPS刺激により核移行したNF-κBがPPARγと結合することにより速やかに核外へ排出されていることを見出した。また、低濃度フラクタルカイン処理により、PPARγの生理的リガンドである15dPGJ_2の発現が亢進すること、15dPGJ_2処理によりマクロファージにPPARγの発現を誘導すると、低濃度フラクタルカイン処理時と同じくLPS応答性が低下した。以上の結果から、大腸に恒常的に発現する低濃度フラクタルカインが、マクロファージに対して常在菌由来成分LPSに対する低応答性をもたらすメカニズムの一つとして、15dPGJ_2の誘導を介したPPARγの発現増強による、LPSに対する反応の収束の促進が示された。

Negative bacteria derived substances such as polysaccharides (LPS) are introduced into the systemic circulation, symptoms are induced, digestive tract, especially large intestine lumen often in the bacterial origin of large amounts of LPS are exposed, normal state is inflammatory response. The purpose of this study was to understand the existence of LPS in large intestine and peripheral blood, and the nature of LPS in peripheral blood. IL-6, MIF, MIF, This year, the LPS response inhibition effect was the strongest, and the mechanism of action was discussed in detail. LPS is involved in the regulation of PPAR γ in nuclear receptors and the effects of low concentrations of LPS on PPAR γ binding. LPS stimulates nuclear migration, NF-κB binding, and exonuclear PPAR γ excretion. The physiological activity of PPARγ was increased at 15dPGJ_2 treatment, induced at 15dPGJ_2 treatment, and decreased at low LPS concentration. The results showed that the low concentration of PPARγ in the colon was consistent with the low response of LPS, and the induction of PPARγ in the colon was enhanced by LPS.

项目成果

Predominant T helper type 2-inflammatory responses promote murine colon cancers

• DOI: 10.1002/ijc.21639
• 发表时间: 2006-05-01
• 期刊: INTERNATIONAL JOURNAL OF CANCER
• 影响因子: 6.4
• 作者: Osawa, E;Nakajima, A;Dohi, T
• 通讯作者: Dohi, T

IL-13 receptor α2 promotes epithelial cell regenaration from radiation-induced small intestinal injury in mice

IL-13受体α2促进小鼠辐射诱导小肠损伤的上皮细胞再生

• 发表时间: 2006
• 期刊: Gastroenterology 131・1
• 作者: Sekimoto;G;Matsuzaki K;Yoshida K;Mori S et al.;森 茂生;Matsumoto M et al.;萩原 由加利;川島 麗
• 通讯作者: 川島 麗

Therapeutic potential of follistatin for colonic inflammation in mice

• DOI: 10.1053/j.gastro.2004.11.063
• 发表时间: 2005-02-01
• 期刊: GASTROENTEROLOGY
• 影响因子: 29.4
• 作者: Dohi, T;Ejima, C;Kojima, I
• 通讯作者: Kojima, I

Introduction of Sd(a) carbohydrate antigen in gastrointestinal cancer cells eliminates selectin ligands and inhibits metastasis.

在胃肠道癌细胞中引入 Sd(a) 碳水化合物抗原可消除选择素配体并抑制转移。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Cancer Re& 65
• 作者: Kawamura;Y.I.;et al.
• 通讯作者: et al.

A second generation of double mutant cholera toxin adjuvants: Enhanced immunity without intracellular trafficking

• DOI: 10.4049/jimmunol.177.5.3045
• 发表时间: 2006-09-01
• 期刊: JOURNAL OF IMMUNOLOGY
• 影响因子: 4.4
• 作者: Hagiwara, Yukari;Kawamura, Yuki I.;Fujihashi, Kohtaro
• 通讯作者: Fujihashi, Kohtaro