気管支上皮および肺胞上皮幹細胞特異的に発現する新規分子の機能解析

支气管上皮和肺泡上皮干细胞特异性表达的新分子的功能分析

• 批准号: 22K08273
• 负责人: 河村 由紀
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: National Center for Global Health and Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08273/
• 关键词: 幹細胞; 気管支; 肺胞

呼吸器は外界と接する臓器であり、感染や傷害のリスクに常時晒されている。呼吸器は気管（支）と肺の異なる組織より構成されているため、その組織維持・傷害再生は部位特異的に、基底細胞、クララ細胞、II型肺胞上皮細胞といった多様な幹細胞により担われている。我々はこれらの細胞に共通して発現し、細胞増殖抑制能を示す分子として、グルタチオンS-転移酵素ωクラスに属するGSTO2を見出した。本研究ではこの分子に着目し、幹細胞機能への寄与解明を試みた。初年度は、ヒト肺扁平上皮癌細胞株LK-2およびH520にGSTO2を強制発現させたトランスフェクタントを用い、細胞代謝ならびにミトコンドリア機能に及ぼす影響を評価した。加えて、各種シグナル経路に関与する蛋白質のリン酸化解析を行なった結果、GSTO2は細胞シグナル分子p38のリン酸化を亢進することを見出した。さらに、GSTO2発現はミトコンドリアのエネルギー産生を抑制すること、p38阻害剤処理によりGSTO2強制発現細胞で低下していたミトコンドリア呼吸能が回復したことから、GSTO2によるミトコンドリア代謝制御はp38活性化を介していることを明らかにした。肺癌には扁平上皮癌以外にも幾つかの病理組織学的に異なる分類があり、肺腺癌はII型肺胞上皮細胞より生じることがマウスモデルを用いて示されている。そこで、ヒト肺腺癌細胞株A549ならびにHLC-1にGSTO2を強制発現させたトランスフェクタントを作製し、細胞増殖に及ぼす影響を検討した。肺扁平上皮癌細胞株と同様に、肺腺癌細胞株においてもGSTO2発現はin vitroでの細胞増殖を抑制したことから、GSTO2は異なる幹細胞においても共通する分子機能を有している可能性が示された。

呼吸系统是接触外界的器官，并不断暴露于感染或受伤的风险。由于呼吸系统由支气管（肿块）和肺中的不同组织组成，因此以各种干细胞（例如基底细胞，克拉拉细胞和II型肺泡上皮细胞）的形式进行组织维持和损伤再生，以特定的方式进行。我们发现属于谷胱甘肽S-转移酶ω类的GSTO2是一种通常在这些细胞中表达并表现出细胞增殖抑制能力的分子。这项研究的重点是该分子，并试图阐明对干细胞功能的贡献。在第一年，在人肺鳞状细胞癌细胞系LK-2和H520中强行表达的转染物被用于评估其对细胞代谢和线粒体功能的影响。此外，对各种信号途径涉及的蛋白质的磷酸化分析表明，GSTO2增强了细胞信号分子p38的磷酸化。此外，GSTO2表达抑制了线粒体能量的产生，p38抑制剂的治疗恢复了线粒体呼吸能力，这在表达GSTO2的细胞中降低了线粒体呼吸能力，这表明GSTO2诱导了对线粒体代谢的控制通过p38激活介导了线粒体代谢。除鳞状细胞癌外，还有几种不同的肺癌组织病理学类别，并且已经使用小鼠模型表明了肺腺癌发生在II型肺泡上皮细胞中。因此，制备了人肺腺癌细胞系A549和HLC-1中GSTO2强迫表达的转染物，并检查了对细胞增殖的影响。与鳞状细胞癌细胞系肺相似，GSTO2表达在肺腺癌细胞系中抑制细胞增殖，表明GSTO2在不同的干细胞中可能具有共同的分子功能。

项目成果

GSTO2, a novel tumor suppressor gene of lung squamous cell carcinoma, regulates mitochondria function via the p38/β-catenin signaling pathway

GSTO2是一种新型肺鳞癌抑癌基因，通过p38/β-catenin信号通路调节线粒体功能

• 发表时间: 2022
• 作者: Sumiya R;Terayama M;Hagiwara T;Nakata K;Nagasaka S;Yamada K;Kokudo N;Suzuki H;Kawamura YI.
• 通讯作者: Kawamura YI.

Loss of glutathione S-transferase omega 2 (GSTO2) predicts poor disease-free survival of lung adenocarcinoma

谷胱甘肽 S-转移酶 omega 2 (GSTO2) 的缺失预示着肺腺癌的无病生存率较差

• 发表时间: 2022
• 作者: 住谷 隆輔;波多野 裕斗;山田 和彦;國土 典宏;河村 由紀．
• 通讯作者: 河村 由紀．