間質性肺炎における炎症性サイトカインIL-18の関与の解明

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我々のこれまでの研究でIL・18はIFN・γ産生誘導だけでなくTh2サイトカイン(IL・4,IL・5,IL・13等)を誘導することが判明した。また肺障害や間質性肺炎(IPF)の病因にIL・18が関与していることが明らかにした。そこで肺特異的発現するIL・18トランスジェニック(TG)マウスを樹立し肺疾患におけるIL・18の役割を解析した。方法:分泌型成熟IL・18 DNAをヒトサーファクタント蛋白のプロモーターSPC、 SV40 small Tintronと牛由来ポリAを含む3.7SPC/SV40ベクターで、サブクローニングした。(SPC・IL・18SPとする)。このTGをマウスの受精卵に上注入しTGマウスを作製した。またテトラサイクリン誘導体doxycycline(dox)で誘導させる肺特異的SPC・Creマウスを用いて肺特異的にdoxでIL・18を誘導するtriple TGマウスを樹立しdoxを4週間飲ませた。結果:このTGマウスの肺にはCD8陽性T細胞や大型の肺胞マクロファージを伴った炎症細胞浸潤と肺胞構造の破壊による肺気腫状の変化が病理学的に見られた。このTGマウスは肺の容量と静肺コンプライアンスの増加、著明な右心肥大と肺高血圧が確認された。また、このTGマウスの肺及び血清中には著明なIL・18の発現とともにIFN・γとIL・5,IL・13がTG(・)マウスに比べ著明に上昇していた。一方、tet・onシステムを用いて4週間マウス肺にIL・18を発現させると間質性肺炎が誘導できた。