細胞内コレステロール生合成系の制御と動脈硬化に関する発生工学的研究

细胞内胆固醇生物合成系统调控与动脉硬化的发育工程研究

基本信息

  • 批准号:
    17790601
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 1.34万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
  • 财政年份:
    2005
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2005 至 2006
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

本研究では、HMG-CoA還元酵素阻害薬(スタチン)の多面的効果の背景にある動脈硬化の分子病態を解明するため、コンディショナル遺伝子ターゲティングの手法を用いて肝臓、膵β細胞、血管内皮、単球/マクロファージにおいてそれぞれ臓器特異的にHMG-CoA還元酵素を欠損する遺伝子改変マウスを作成・解析することを目指した。昨年度は、ES細胞を用いたジーン・ターゲティングの手法によりHMG-CoA還元酵素遺伝子の標的部位にloxP配列を挿入したマウス(floxed animal)を作成。Floxed animalには明らかな異常はなく、妊孕能にも異常を認めなかった。Cre発現アデノウイルスの投与によりCre-loxPシステムがデザインどおり機能することを確認した。Cre発現アデノウイルスの投与実験では、主に肝細胞におけるHMG-CoA還元酵素の失活を呈するが、その結果高度の肝障害をきたした。今年度は、このマウスを、臓器特異的プロモーター下にCreレコンビナーゼを発現するCreトランスジェニックマウス(Cre-Tg)と交配させ、特定臓器でのみHMG-CoA還元酵素を欠損するマウスの作成・解析を進めた。Cre-Tgとしてはまず、アルブミンおよびラットインスリン各遺伝子のプロモーターを、それぞれ肝細胞、膵β細胞特異的プロモーターとして使用したマウスを用いた。肝特異的欠損マウスでは、重度の肝障害を呈し、致死的であった。膵β細胞特異的欠損マウスにおいては、耐糖能異常の有無を現在検討中である。今後、血管内皮特異的欠損マウスおよびマクロファージ特異的欠損マウスの作成を進める。
This study aims to clarify the molecular pathology of atherosclerosis in the context of the multifaceted effects of HMG-CoA reductase inhibition, and to develop and analyze methods for the modification of HMG-CoA reductase in liver, beta cells, vascular endothelium, and lymphocytes. In the past year, ES cells have been used to construct loxP sequences in the target sites of HMG-CoA reductase. Floxed animal is abnormal, pregnancy can be abnormal. Cre-loxP system is a system for identifying the functions of a system. The inactivation of HMG-CoA reductase in liver cells was found to be highly detrimental to liver function. This year, the production and analysis of HMG-CoA reducing enzyme under the condition of machine-specific degradation is advanced. Creat-Tg is the most important factor in the development of liver cancer. Liver specific damage, severe liver damage, fatal damageβ-cell-specific damage, glucose tolerance and the presence or absence of abnormal From now on, vascular endothelium-specific defects will be made.

项目成果

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  • 通讯作者:
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