悪性星細胞腫細胞株におけるPI3K/Akt生存シグナル経路の抑制に関する研究

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本研究の目的の概略は、PI3K/Akt経路阻害剤によるin vitroでの悪性グリオーマ細胞に対する細胞増殖抑制効果、抗癌剤との併用効果などを検討することにより、同腫瘍罹患患者の化学療法において抗癌剤の作用を効果的に増強すると期待されるPI3K/Akt経路阻害剤を探求することである。H17年度の研究実施計画の概要は以下のようであった。1.ヒト悪性グリオーマ細胞におけるPI3K/Akt経路への阻害作用を有する薬剤による細胞増殖抑制効果、アポトーシス誘導効果を検討する。2.作用機序の異なる種々の抗癌剤がもたらす細胞増殖抑制効果のPI3K/Akt阻害剤による増強を検討する。3.各種抗癌剤が誘導するアポトーシスのPI3K/Akt阻害剤による増強を検討する。1について、申請者らはFTY720の入手申請を当該製薬会社に行ったが未だ薬剤を得られていない。このため入手可能であったAkt阻害剤であるAkt inhibitor、Akt inhibitor II、PI3K阻害剤LY294002、LY294002の類似物質でPI3K阻害作用をほとんど示さないLY303511、RhoキナーゼおよびPKC阻害作用を有し、くも膜下出血後の血管攣縮治療薬として人体に使用されているFasudilなどの薬剤を用い、培養ヒトグリオブラストーマ細胞株LN229に対する増殖抑制効果をWSTアッセイにより検討した。これら薬剤はLN229の増殖を濃度依存性に抑制し、IC_<50>値はそれぞれ15.3±2.9μM、46.7±7.2μM、17.3±9.3μM、65.8±15.8μM、56±8.9μMであった。2について、Akt inhibitorによりシスプラチン、エトポシドの細胞増殖抑制効県は増強された。他の組合せについては実験中であり、また3についても検討中で未だ結果を得られていない。