双極性障害における小胞体ストレス応答とAMPA型グルタミン酸受容体輸送の関連

双相情感障碍内质网应激反应与 AMPA 型谷氨酸受体转运的关系

基本信息

批准号：
17689035
负责人：
垣内千尋
金额：
$ 10.9万
依托单位：
The Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17689035/
关键词：
双極性障害小胞体ストレス XBP1 WFS1 AMPA型グルタミン酸受容体 GRP78 GRP94 小胞体ストレス応答

项目摘要

双極性障害の病態に関与している可能性のある小胞体ストレス応答の異常が神経細胞においてAMPA型グルタミン酸受容体の輸送異常を引き起こすかどうかについての検討を行った。まずAMPA型グルタミン酸受容体と共沈することが知られている小胞体ストレス関連遺伝子であるGRP78、及び同じく小胞体シャペロンであるGRP94について双極性障害との関連研究を行い、GRP78については機能的ハプロタイプが疾患と関連している可能性、GRP94遺伝子については日本人において強く疾患と関連していることを見出した。また予備的な検討から示された小胞体ストレス反応経路の中心的転写因子XBP1とWFS1の関係をさらに調べ、WFS1遺伝子プロモーター領域にXBP1による制御を受けるERSE様のモチーフを見出し、WFS1が小胞体ストレス関連遺伝子であることを示す結果を得た。WFS1は高率に気分障害を合併する遺伝性疾患Wolfram病の原因遺伝子で、双極性障害解明の手がかりとなる可能性が高い。そこで、マウス脳組織切片を用いてAMPA型グルタミン酸受容体の免疫組織学的検討を脳組織切片を用いて行ったところ、野生型マウスで観察される海馬の一部の細胞における強陽性像が、WFS1ノックアウトマウスでは観察されないことが判明した。本所見が輸送異常によるものであるかどうかは現在のところ不明である。なお本所見と行動変化の対応について行動解析を行い検討したところ、水迷路試験、恐怖条件付け試験など数項目で差がみられた。さらに初代培養神経細胞についてAMPA型グルタミン酸受容体のmRNAを定量したところ、XBP1ノックアウト細胞において有意な発現の変動がみられた。小胞体ストレス応答経路は、AMPA型グルタミン酸受容体の動態に、輸送を通じてか否かははっきりしないが、何らかの関与をしている可能性があると考えられた。

我们调查了内质网应激反应中可能与双相情感障碍病理有关的异常是否会导致神经元中AMPA型谷氨酸受体的异常转运。首先，我们对GRP78进行了研究，GRP78是一种已知与AMPA型谷氨酸受体共归因的基因，而GRP94也是内质网的伴侣，GRP94的伴侣，GRP94和GRP94的伴侣，这也是胚胎肿瘤和疾病的疾病，该疾病的功能也与Haplotips相关，该疾病的效果可能是与疾病相关的。与日本人的疾病密切相关。此外，我们进一步研究了中质性网状应激响应途径在初步研究中显示的中心转录因子XBP1和WFS1之间的关系，并发现WFS1基因启动子中XBP1在WFS1基因启动子中控制的ERSE样基序，导致WFS1的结果表明WFS1是一个基因的重点。 WFS1是Wolfram病的病原体基因，这是一种遗传疾病，具有较高的情绪障碍，并且很可能为阐明双相情感障碍的线索提供了线索。因此，使用脑组织切片进行了小鼠脑组织切片对AMPA型谷氨酸受体进行免疫组织化学检查，并发现在WFS1敲除小鼠中未观察到在野生型小鼠中观察到的海马中某些细胞的强阳性图像。目前尚不清楚这些发现是否是由于异常运输造成的。此外，当我们进行行为分析和对行为变化的响应时，在几种类别中观察到差异，包括水迷宫测试和恐惧调节测试。此外，当在原发性培养神经元中定量AMPA型谷氨酸受体的mRNA时，在XBP1基因敲除细胞中观察到表达的显着变化。尽管尚不清楚内质网应激反应途径是否可能通过运输是否参与AMPA型谷氨酸受体的动力学。