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双極性障害における小胞体ストレス応答とAMPA型グルタミン酸受容体輸送の関連

双相情感障碍内质网应激反应与 AMPA 型谷氨酸受体转运的关系

基本信息

批准号：
17689035
负责人：
垣内千尋
金额：
$ 10.9万
依托单位：
The Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17689035/
关键词：
双極性障害小胞体ストレス XBP1 WFS1 AMPA型グルタミン酸受容体 GRP78 GRP94 小胞体ストレス応答

项目摘要

双極性障害の病態に関与している可能性のある小胞体ストレス応答の異常が神経細胞においてAMPA型グルタミン酸受容体の輸送異常を引き起こすかどうかについての検討を行った。まずAMPA型グルタミン酸受容体と共沈することが知られている小胞体ストレス関連遺伝子であるGRP78、及び同じく小胞体シャペロンであるGRP94について双極性障害との関連研究を行い、GRP78については機能的ハプロタイプが疾患と関連している可能性、GRP94遺伝子については日本人において強く疾患と関連していることを見出した。また予備的な検討から示された小胞体ストレス反応経路の中心的転写因子XBP1とWFS1の関係をさらに調べ、WFS1遺伝子プロモーター領域にXBP1による制御を受けるERSE様のモチーフを見出し、WFS1が小胞体ストレス関連遺伝子であることを示す結果を得た。WFS1は高率に気分障害を合併する遺伝性疾患Wolfram病の原因遺伝子で、双極性障害解明の手がかりとなる可能性が高い。そこで、マウス脳組織切片を用いてAMPA型グルタミン酸受容体の免疫組織学的検討を脳組織切片を用いて行ったところ、野生型マウスで観察される海馬の一部の細胞における強陽性像が、WFS1ノックアウトマウスでは観察されないことが判明した。本所見が輸送異常によるものであるかどうかは現在のところ不明である。なお本所見と行動変化の対応について行動解析を行い検討したところ、水迷路試験、恐怖条件付け試験など数項目で差がみられた。さらに初代培養神経細胞についてAMPA型グルタミン酸受容体のmRNAを定量したところ、XBP1ノックアウト細胞において有意な発現の変動がみられた。小胞体ストレス応答経路は、AMPA型グルタミン酸受容体の動態に、輸送を通じてか否かははっきりしないが、何らかの関与をしている可能性があると考えられた。

Bipolar disorders are associated with the possibility of abnormal cellular responses to AMPA-type acid receptors in neurons. GRP78, GRP 94, GRP78, GRP 94, GRP 98, GRP94, GRP94, GRP 98, GRP94, GRP 98, GRP94, GRP94, The results of the preliminary analysis show that the relationship between the writing factor XBP1 and WFS1 in the center of the reverse circuit, the control factor XBP1 in the control field of WFS1 and the ERSE in the center of the reverse circuit, and the correlation factor XBP1 and WFS1 in the small cell. WFS1 has a high probability of a combination of genetic disorders, Wolfram disease, and bipolar disorders. A part of hippocampus was detected by immunohistochemical analysis of AMPA-type receptor. This office sees abnormal transportation. This is the first time I've seen anything, and I've seen anything, and I've seen it, and I've seen it, and I've seen it. The mRNA of AMPA-type receptor was quantified in primary cultured neurons, and the mRNA of XBP1 was detected in primary cultured neurons. Small cell structure, AMPA-type structure, acid receptor dynamics, transport, whether or not to change, how to change, and the possibility of change