一卵性双生児のリンパ芽球を用いた躁うつ病候補遺伝子の網羅的探索研究

使用同卵双胞胎的淋巴母细胞对躁狂抑郁候选基因进行综合探索性研究

• 批准号: 14770522
• 负责人: 垣内 千尋
• 金额: $ 2.5万
• 依托单位: The Institute of Physical and Chemical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14770522/
• 关键词: 双極性障害; 一卵性双生児疾患不一致例; DNAマイクロアレイ; 小胞体ストレス反応; XBP1; バルプロ酸; 一卵性双生児; 不一致例; DNA microarray; リンパ芽球

双極性障害(躁うつ病)は遺伝的負因のみられる難治性精神疾愚であり、最も解明が待たれる疾患の1つである。本研究は、従来と異なる方法でアプローチを行い病因解明を試みた。一卵性双生児躁うつ病不一致例2組のリンパ芽球様細胞においてDNAマイクロアレイによる網羅的遺伝子発現探索を行った。不一致例でのみ差がみられた遺伝子、すなわち疾患に関与している可能性のある遺伝子として、17遺伝子が見出され、XBP1及びHSPA5の小胞体ストレス応答に関わる遺伝子の低下が認められた。このカスケードが躁うつ病に関与していると考えられたため、タプシガルギンによる小胞体ストレス下での反応(XBP1及びHSPA5の上昇)を調べたところ、患者由来の細胞では健常者由来の細胞に比して低下していた。さらにXBP1遺伝子の発現を制御している上流の配列にXBP1遺伝子自らが結合する配列を既知のもの以外に見出し、その結合配列を失わせる多型が患者で多くみられることを発見した。この多型の違いにより小胞体ストレス応答が異なること、またプロモーターアッセイによりXBP1の結合が異なることを確認している。以上から、XBP1遺伝子の多型により、小胞体ストレス反応におけるXBP1遺伝子のポジティブフィードバック機構が低下することが双極性障害の遺伝的リスクを増加させると考えられた。双極性障害の治療薬は現在リチウム、バルプロ酸、カルバマゼピンの3種類が知られているが作用機序は不明で、治療効果も個人個人で異なることが知られている。これらの気分安定薬について小胞体ストレス反応への影響を調べたところ、バルプロ酸のみがXBP1の上流遺伝子であるATF6の発現量をふやし、小胞体ストレス反応を増強させることが判明した。小胞体ストレス応答の神経系における役割の探求が双極性障害の病因解明につながる可能性がある。

Bipolar handicap (manic う つ disease) は but 伝 negative for の み ら れ る refractory mental illness fool で あ り, most も interpret が stay た れ る disorders の 1 つ で あ る. In this study, と and 従 were used to と different なる methods でアプロ and チを to explain the cause of the disease and を to みた. The identical twins where sex mania う つ diseases inconsistent with 2 groups の リ ン パ gemmule others in cell に お い て DNA マ イ ク ロ ア レ イ に よ る snare the legacy of 伝 son 発 line now explore を っ た. Poor inconsistent cases で の み が み ら れ た heritage 伝, す な わ ち disorders に masato and し て い る possibility の あ る heritage 伝 son と し て, 17 but 伝 が shows さ れ, XBP1 and び HSPA5 の small cell body ス ト レ ス 応 answer に masato わ る heritage 伝 son の low が recognize め ら れ た. こ の カ ス ケ ー ド が manic う つ disease に masato and し て い る と exam え ら れ た た め, タ プ シ ガ ル ギ ン に よ る small cell body ス ト レ ス under で の anti 応 (XBP1 and び HSPA5 の rise) を adjustable べ た と こ ろ, patient origin の cells で は health is often the origin に の cells than し て low し て い た. さ ら に XBP1 posthumous son 伝 の 発 now を suppression し て い る upper の match column に XBP1 heritage 伝 son since ら が combining す る match column を already know の も の outside に see し, そ の combined with column を lost わ せ る more patients with が で く み ら れ る こ と を 発 see し た. こ の polymorphism の violations い に よ り small cell body ス ト レ ス 応 answer が different な る こ と, ま た プ ロ モ ー タ ー ア ッ セ イ に よ り XBP1 の combining が different な る こ と を confirm し て い る. Above か ら, traces of XBP1 伝 son の polymorphism に よ り, small cell body ス ト レ ス anti 応 に お け る XBP1 heritage 伝 son の ポ ジ テ ィ ブ フ ィ ー ド バ ッ ク institutions が low す る こ と が bipolar handicap of の but 伝 リ ス ク を raised plus さ せ る と exam え ら れ た. Bipolar handicap of の treatment 薬 は now リ チ ウ ム, バ ル プ ロ acid, カ ル バ マ ゼ ピ ン の 3 kinds が know ら れ て い る が therapy machine sequence は unknown で, unseen fruit も individual personal で different な る こ と が know ら れ て い る. こ れ ら の 気 points stability 薬 に つ い て small cell body ス ト レ ス anti 応 へ の influence を adjustable べ た と こ ろ, バ ル プ ロ acid の み が XBP1 の high heritage 伝 son で あ る ATF6 の 発 now quantity を ふ や し, small cell body ス ト レ ス anti 応 を raised strong さ せ る こ と が.at し た. The small cell ストレス応 answers to the neurotic における division to explore the possibility of clarifying the cause of the が bipolar disorder <e:1> に ながる ながる.

项目成果

Chihiro Kakiuchi et al.: "Impaired feedback regulation as a genetic risk factor for bipolar disorder"Nature Genetics. 35(2). 171-175 (2003)

Chihiro Kakiuchi 等人：“反馈调节受损是双相情感障碍的遗传风险因素”《自然遗传学》。

垣内千尋, 加藤忠史: "XBP1ループの機能低下が躁うつ病のリスクとなる"実験医学. 12(18). 2549-2552 (2003)

Chihiro Kakiuchi、Tadashi Kato：“XBP1 环的功能下降会带来躁狂抑郁症的风险”实验医学 12(18) 2549-2552 (2003)。