デジェネリンファミリーに属する新規遺伝子の機能解析とその関連疾患に向けた創薬

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デジェネリン遺伝子ファミリーは、陽イオンチャネルの特徴を示し、線虫からヒトに至るまで幅広い種間で保存された領域を有している。その機能は、機械受容、ペプチド感受性チャネル、プロトンチャネル、酸味受容体、アシドーシスにおける痛覚受容など多岐にわたっている。このファミリーに属するアミロライド感受性上皮型ナトリウムチャネル(ENaC)群は、4種類のサブユニット(α、β、γ、δ)から構成されているが、中枢神経型であるENaCδの機能は、これまで不明であった。このイオンチャネルは、ヒトおよびチンパンジーでしか見出されていないため、進化の過程において霊長類のみが獲得した稀有な遺伝子である可能性が高いと推測される。我々は、このイオンチャネル遺伝子が、ヒト脳内でpHセンサーとして機能していることを以前に報告した。さらに、このイオンチャネルに選択的な作用薬と阻害薬を複数見出すことにも成功した。今年度は、報告されているENaCδ遺伝子と同等の発現量を有するスプライスバリアントをヒト脳よりクローニングして、既存の遺伝子をδ1サブユニット、新規スプライスバリアントをδ2サブユニットとして報告した。この両者において、生理的及び薬理的機能に違いはなかった。その他、このイオンチャネルファミリーに相互作用する細胞内タンパクの機能解析、感覚受容に関連するイオンチャネルの発現分布解析や、ENaCと同様に高血圧に深い関連を示すイオンチャネルの生理学的及び薬理学的検討も行った。以上の研究成果は、ENaCの生体内機能の解明とその関連疾患に向けた創薬につながる興味深い知見を提供できるものであると考えられる。