Drug discovery targeting ion channels for the treatment of pulmonary hypertension

靶向离子通道治疗肺动脉高压的药物发现

基本信息

  • 批准号:
    22H02787
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 11.23万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2022-04-01 至 2025-03-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

肺動脈性肺高血圧症は肺血管の攣縮やリモデリングによって起こる難病である。その5年生存率は選択的治療薬の開発により改善しているが、根治治療には至っていない。そのため、新たな作用メカニズムを有する治療薬の開発が期待されている。本研究課題では、イオンチャネルに着目し、肺動脈性肺高血圧症の病態解明と標的創薬を目指した。肺動脈性肺高血圧症患者由来の肺動脈平滑筋細胞において、電位依存性クロライドチャネルClC3の発現亢進を見出した。正常細胞で観察された容量感受性クロライド電流は、ClC3のsiRNAで抑制されなかった。一方、肺高血圧症細胞で惹起された容量感受性クロライド電流は正常細胞のものよりも大きく、また、ClC3のsiRNAによって減弱した。肺高血圧症細胞の過剰な増殖は、ClC3のsiRNAによって阻害された。以上より、肺動脈平滑筋細胞で発現増加したClC3チャネルが、容量感受性クロライド電流や過剰な細胞増殖を誘導した結果、肺動脈性肺高血圧症の病態形成につながることが示唆された。バナバ葉に含まれるコロソリン酸は、肺高血圧症細胞の過剰な増殖および遊走を阻害した。肺高血圧症モデル動物にコロソリン酸を投与したところ、右室収縮期圧は低下し、肺血管リモデリングや右室肥大は改善した。それらの阻害メカニズムにSTAT3の発現抑制効果が関与していることが明らかになった。以上より、コロソリン酸は肺動脈平滑筋細胞のSTAT3シグナルを抑制し、細胞増殖や遊走を阻害することによって、肺血管リモデリングを改善することが示唆された。本研究成果は、肺動脈性肺高血圧症の病態機構の解明や標的創薬(イオンチャネル創薬)につながる有益な知見である。
Pulmonary hypertension is caused by pulmonary vascular contracture and complications. The 5-year survival rate was improved by the development of treatment options, and improved by curative treatment options. The new role of the new drug is expected to be played in the development of treatment. This research topic focuses on the understanding of the pathology of pulmonary hypertension and the creation of target drugs. Potential dependent hyperactivity of ClC3 in smooth muscle cells of pulmonary arteries in patients with pulmonary hypertension has been observed. Normal cells detect capacity-sensitive responses to current and ClC3 siRNAs. In one case, hyperbaric lung cells elicited capacity-sensitive responses to currents that were attenuated by siRNAs for C1C3 in normal cells. The proliferation of pulmonary hypertension cells was inhibited by siRNA targeting ClC3. The above results indicate an increase in the development of smooth muscle cells in pulmonary arteries, induction of cell proliferation by volume-sensitive currents, and pathogenesis of pulmonary hypertension. In addition, it also prevents the proliferation and migration of pulmonary hypertension cells. Pulmonary hypertension, pulmonary hypertension, right ventricular hypertrophy The occurrence inhibition effect of STAT 3 is related to the occurrence of the disease. The above results indicate that the STAT3 pathway of smooth muscle cells in the lung is inhibited, cell proliferation and migration are inhibited, and pulmonary vascular pathway is improved. The results of this study provide useful insights into the mechanisms underlying pulmonary hypertension.

项目成果

期刊论文数量(49)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
SKF96365 activates calcium-sensing receptors in pulmonary arterial smooth muscle cells
SKF96365 激活肺动脉平滑肌细胞中的钙敏感受体
  • DOI:
    10.1016/j.bbrc.2022.03.121
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    3.1
  • 作者:
    Miyaki Riko;Yamamura Aya;Kawade Akiko;Fujiwara Moe;Kondo Rubii;Suzuki Yoshiaki;Yamamura Hisao
  • 通讯作者:
    Yamamura Hisao
肺動脈性肺高血圧症におけるクロライドチャネルClC-3の発現機能解析
氯离子通道ClC-3在肺动脉高压中的表达及功能分析
  • DOI:
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    天野泰樹;山村彩;藤原萌園;平井聖司;近藤るびい;鈴木良明;山村寿男
  • 通讯作者:
    山村寿男
Upregulated ClC3 Channels/Transporters Elicit Swelling-Activated Cl<sup>−</sup> Currents and Induce Excessive Cell Proliferation in Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension
特发性肺动脉高压中 ClC3 通道/转运蛋白上调可引发肿胀激活的 Cl<sup>−</sup> 电流并诱导细胞过度增殖
  • DOI:
    10.1248/bpb.b22-00513
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    2
  • 作者:
    Amano Taiki;Yamamura Aya;Fujiwara Moe;Hirai Seiji;Kondo Rubii;Suzuki Yoshiaki;Yamamura Hisao
  • 通讯作者:
    Yamamura Hisao
マウス肝星細胞における過分極活性化陽イオンチャネルの電流解析
小鼠肝星状细胞超极化激活阳离子通道的电流分析
  • DOI:
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    川田成紀;近藤るびい;鈴木良明;山村寿男
  • 通讯作者:
    山村寿男
炎症性マクロファージにおいて、カベオリン1はP2X7受容体を介するATPシグナルを調節する
在炎症巨噬细胞中,caveolin-1 通过 P2X7 受体调节 ATP 信号传导
  • DOI:
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    澤井優輝;鈴木良明;近藤るびい;今泉祐治;山村寿男
  • 通讯作者:
    山村寿男
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山村 寿男其他文献

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  • DOI:
  • 发表时间:
    2008
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  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Susumu;Ohya;Yuji;Imaizumi;大矢進;山村 寿男
  • 通讯作者:
    山村 寿男
大動脈平滑筋細胞におけるBKチャネルの一分子動態可視化解析
主动脉平滑肌细胞BK通道的单分子动力学可视化分析
  • DOI:
  • 发表时间:
    2007
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    T.Mori;M.Nomura;K.Yoshizawa;H.Nagase;T.Sawaguchi;M.Narita;T.Suzuki;荻原 和信;山村 寿男
  • 通讯作者:
    山村 寿男
平滑筋Ca^<2+>誘発性Ca^<2+>遊離のTIRF画像解析
平滑肌Ca^<2+>诱导Ca^<2+>释放的TIRF图像分析
  • DOI:
  • 发表时间:
    2007
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    成田 年;宮竹真由美;鈴木雅美;葛巻直子;鈴木 勉;池田 知佳子;山村 寿男
  • 通讯作者:
    山村 寿男
血管平滑筋細胞においてMitofusin2はミトコンドリア機能維持に寄与する
Mitofusin2 有助于维持血管平滑肌细胞的线粒体功能
  • DOI:
  • 发表时间:
    2018
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    稲垣 奏;鈴木 良明;今泉 祐治;山村 寿男
  • 通讯作者:
    山村 寿男
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使用全内反射荧光显微镜对 BK 通道进行分子可视化分析
  • DOI:
  • 发表时间:
    2007
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Aburaya;M;山村 寿男;荻原 和信;Yhji Imaizumi;丹羽 里実;池田 知佳子
  • 通讯作者:
    池田 知佳子

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新型肺动脉高压治疗的离子通道药物发现
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    2024
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    $ 11.23万
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    2022
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    $ 11.23万
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    $ 11.23万
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    2021
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    $ 11.23万
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    $ 11.23万
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  • 财政年份:
    2020
  • 资助金额:
    $ 11.23万
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    Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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  • 批准号:
    20K10565
  • 财政年份:
    2020
  • 资助金额:
    $ 11.23万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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知道了