Untersuchungen zur Rolle von Alpha-Melanozyten stimulierendem Hormon in der Kollagen-Promotoraktivität und Transforming Growth Factor-Beta vermittelten Signal-Transduktion von Smad in normalen Fibroblasten und Fibroblasten von Patienten mit fibrotischen E

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Im vorliegenden Projekt soll der Einfluss von a-Melanozyten stimulierendem Hormon (a-MSH) auf die Regulation von Kollagen sowie auf die Signal-Transduktion von Transforming Growth Factor-b, einem Schlüsselmediator, Kollagensynthese untersucht werden. In Vorarbeiten konnten wir eine Reduktion der TGF-b vermittelten Kollagen-produktion bzw. -deposition durch a-MSH in vitro sowie die Induktion einer antifibrotischen Aktivität in vivo zeigen. Diese Befunde lassen a-MSH als Antagonist von TGF-b erscheinen. In der ersten Phase soll der Einfluss von a-MSH auf die basale bzw. TGF-b induzierte a2(I) Kollagen- (COL1A2-) Promotoraktivität mittels transienter Transfektionen von spezifischen COL1A2-Promotor/CAT-Reporter-Gen-Konstrukten in normalen Fibroblasten sowie Fibroblasten von Patienten mit fibrotischen Hauterkrankungen (Keloide, Sklerodermie) untersucht werden. In der zweiten Phase soll der Effekt von a-MSH auf die TGF-b induzierte Signaltransduktion von Smad-Proteinen mittels Protein-DNA-Bindungsstudien sowie Immunfluoreszenz-Untersuchungen an normalen und erkrankten Fibroblasten geklärt werden. Das Verständnis der zu Grunde liegenden molekularen Mechanismen durch die a-MSH seine biologischen Effekte in humanen Fibroblasten entfaltet, bildet eine Voraussetzung für neue therapeutische Einsatzmöglichkeiten von Melanokortinen bei fibrotischen Erkrankungen.