Design and Synthesis of New Antitumor Agents Using Marine Natural Product Lamellarin as A Structural Motif

以海洋天然产物板层素为结构基序设计与合成新型抗肿瘤药物

基本信息

  • 批准号:
    18510188
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.61万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
  • 财政年份:
    2006
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2006 至 2007
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

A marine natural product lamellarin D exhibits potent cytotoxicity against a wide range of cancer cell lines. This compound is also effective for multidrug resistant (MDR)cancer cell lines. We have developed two different types of synthetic routes to lamellarine-class natural products. We have also performed structure-activity relationship studies using synthetic analogues and revealed structural requirements for cytotoxicity. Recently, Bailly and co-workers have reported that the major mechanism of action of lamellarin D is the inhibition of topoisomerase I which is known to be the molecular targent of approved camptotecin-type antitumor agents. We performed collaboration with Bailly group to propose topoisomerase I-DNA-lamellarin D ternary complex model. Based upon this model, we designed 1-dearyllammelarin D and 1-substituted 1-dearyllamellarin D as effective lamellarin D analogues. In the present research project, we planned to develop efficient synthetic routes to these analogues … More and evaluate their antitumor activity.Thus, we have achieved the synthesis of 1-dearyllamellarin D in eight steps using regioselective lithiation of N-benzenesulfony1-3-bromopyrrole as a key reaction. Electrophilic substitutions of the O-protected (by isopropyl group)1-dearyllamellarin D proceeded at the 1-position selectively to give a variety of 1-substituted O-protected 1-dearyllamellarin D s. O-protected 1-bromo-1-dearyllamellarin D underwent palladium-catalyzed cross-coupling (Suzuki-Miyaura coupling)with boronic acids in the presence of CsF-Ag_2O to give the other types of 1-substituted O-protected 1-dearyllamellarin D s in good yields. Deprotection of the isopropyl group of these compounds by boron trichloride gave 1-substituted 1-dearyllamellarin D analogues.The bioassay of these new analogues against a wide range of cancer cell lines is under investigation. A preliminary result indicated 1-dearyllamellarin D exhibited potent cytotoxicity against Hela cells in the level similar to lamellarin D. Less
海洋天然产物片螺素D对多种癌细胞系表现出强的细胞毒性。该化合物对多药耐药(MDR)癌细胞系也有效。我们已经开发了两种不同类型的合成路线,以层状类天然产物。我们还使用合成类似物进行了构效关系研究,并揭示了细胞毒性的结构要求。最近,Bailly及其同事报道了片螺素D的主要作用机制是抑制拓扑异构酶I,已知拓扑异构酶I是批准的Campotecin型抗肿瘤剂的分子靶点。我们与Bailly小组合作提出了拓扑异构酶I-DNA-lamellarin D三元复合物模型。基于此模型,我们设计了1-dearylllamellarin D和1-取代的1-dearylllamellarin D作为有效的片螺素D类似物。在本研究项目中,我们计划开发这些类似物的有效合成路线 ...更多信息 因此,我们以N-苯磺酰基-3-溴吡咯为关键反应,通过区域选择性锂化反应,经八步反应合成了1-脱芳基苦皮素D。O-保护的(异丙基)1-dearylllamellarin D在1-位选择性地进行亲电取代,得到各种1-取代的O-保护的1-dearylllamellarin D s。在CsF-Ag_2 O存在下,O-保护的1-溴-1-脱芳基苦楝素D与硼酸发生Suzuki-Miyaura偶联反应,以高产率得到了其它类型的1-取代O-保护的1-脱芳基苦楝素D。这些化合物的异丙基用硼氢化钠脱保护得到1-取代的1-dearylllamellarin D类似物。这些新的类似物对多种癌细胞系的生物测定正在研究中。初步结果表明,1-dearyllamellarin D对Hela细胞具有与lamellarin D相似的细胞毒活性。少

项目成果

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专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Palladium-catalyzed cross-coupling of N-benzenesulfonyl-3,4-dibromopyrrole and its application to the total syntheses of lamellarins O, P, Q, and R
  • DOI:
    10.1016/j.tet.2007.10.105
  • 发表时间:
    2008-01-07
  • 期刊:
  • 影响因子:
    2.1
  • 作者:
    Fukuda, Tsutomu;Sudo, Ei-ichi;Iwao, Masatomo
  • 通讯作者:
    Iwao, Masatomo
新規抗がん剤の創製を指向したラメラリンD類縁体の設計と合成
设计和合成片层蛋白 D 类似物,用于创建新的抗癌药物
  • DOI:
  • 发表时间:
    2008
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    太田 剛;福田 勉;石橋 郁人;岩尾 正倫
  • 通讯作者:
    岩尾 正倫
海洋天然物ラメラリンα20-サルフェートの全合成
海洋天然产物片层素α20-硫酸盐的全合成
  • DOI:
  • 发表时间:
    2006
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    山口 智裕;福田 勉;石橋 郁人;岩尾 正倫
  • 通讯作者:
    岩尾 正倫
海洋天然物ラメラリンDを基盤とする新規抗腫瘍活性物質の設計および合成
基于海洋天然产物片层蛋白D的新型抗肿瘤活性物质的设计与合成
  • DOI:
  • 发表时间:
    2007
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    太田 剛;福田 勉;石橋 郁人;岩尾 正倫
  • 通讯作者:
    岩尾 正倫
The first total synthesis of lamellarin α 20-sulfate, a selective inhibitor of HIV-1 integrase
  • DOI:
    10.1016/j.tetlet.2006.03.121
  • 发表时间:
    2006-05-29
  • 期刊:
  • 影响因子:
    1.8
  • 作者:
    Yamaguchi, Tomohiro;Fukuda, Tsutomu;Iwao, Masatomo
  • 通讯作者:
    Iwao, Masatomo
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Development of EGFR-Tyrosine Kinase Inhibitors Effective for Non-Small Cell Lung Cancer Resistant to Gefitinib
开发对吉非替尼耐药的非小细胞肺癌有效的 EGFR-酪氨酸激酶抑制剂
  • 批准号:
    26293028
  • 财政年份:
    2014
  • 资助金额:
    $ 2.61万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
Elucidation and Control of the Molecular Mechanism of Action of the Multifunctional Antitumor Agents Lamellarins
多功能抗肿瘤药物板层素作用分子机制的阐明与调控
  • 批准号:
    20310135
  • 财政年份:
    2008
  • 资助金额:
    $ 2.61万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
Chemical Synthesis of marine pyrrole alkaloids effective against multidrug-resistant cancers
化学合成有效对抗多重耐药癌症的海洋吡咯生物碱
  • 批准号:
    14580612
  • 财政年份:
    2002
  • 资助金额:
    $ 2.61万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Creation of novel antitumor agents having DNA topoisomerase inhibition activity
具有DNA拓扑异构酶抑制活性的新型抗肿瘤药物的研制
  • 批准号:
    11680591
  • 财政年份:
    1999
  • 资助金额:
    $ 2.61万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
STUDIES ON THE SYNTHESIS OF ANTITUMOR PYRROLOIMINOQUINONE MARINE ALKALOIDS
抗肿瘤吡咯亚氨基醌海洋生物碱的合成研究
  • 批准号:
    09680571
  • 财政年份:
    1997
  • 资助金额:
    $ 2.61万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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