Elucidation and Control of the Molecular Mechanism of Action of the Multifunctional Antitumor Agents Lamellarins

多功能抗肿瘤药物板层素作用分子机制的阐明与调控

• 批准号: 20310135
• 负责人: IWAO Masatomo
• 金额: $ 11.9万
• 依托单位: Nagasaki University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20310135/
• 关键词: ラメラリン; 抗がん剤; トポイソメラーゼI; プロテインキナーゼ; 選択的阻害剤; 構造活性相関; ドッキングシミュレーション; 活性発現分子機構; ラメラリンN; 軸不斉化合物; 光学分割; キナーゼ阻害剤; がん; 神経変成疾患; アルツハイマー病; トポイソメラーゼI阻害; サイクリン依存性キナーゼ阻害; 分子機構; 軸不斉; サイクリン依存性キナーゼ; HPLC; トポイソメラーゼ1

Marine natural products lamellarins are the multifunctional antitumor agents which inhibit both topoisomerase I and protein kinases(CDKs, GSK-3, Pim1, DYRK1A, CLKs, etc). In this research, we intended to produce target-selective inhibitors through SAR and docking simulation studies. As the results, we established following new facts. The kinase-selective(or topo I-selective) inhibitors can be produced by proper arrangement of the peripheral oxygen functionalities(OH or OMe) on the lamellarin skeleton. The inhibitory activity and selectivity of two enantiomers of 16-methyllamellarin N, which are generated by restricted rotation around C1-C11 single bond, on the protein kinases are quite different. The lamellarin N analogues having a substituent at C1 instead of an aromatic ring exhibited good selectivity on the protein kinases depending on the structure of C1-substituent.

海洋天然产物片层素是抑制拓扑异构酶I和蛋白激酶（CDKs、GSK-3、Pim1、DYRK1A、CLKs等）的多功能抗肿瘤药物。在本研究中，我们打算通过SAR和对接模拟研究来生产靶向选择性抑制剂。结果，我们确立了以下新的事实。激酶选择性（或拓扑i -选择性）抑制剂可以通过在板层蛋白骨架上适当排列外周氧官能团（OH或OMe）来产生。16-甲基板藻素N的两种对映体是围绕C1-C11单键限制性旋转产生的，它们对蛋白激酶的抑制活性和选择性有很大差异。具有C1取代基而非芳环的层状蛋白N类似物对蛋白激酶表现出良好的选择性，这取决于C1取代基的结构。

项目成果

Anticancer alkaloid lamellarins inhibit protein kinases.

• DOI: 10.3390/md20080026
• 发表时间: 2008
• 期刊: Marine drugs
• 影响因子: 5.4
• 作者: Baunbaek D;Trinkler N;Ferandin Y;Lozach O;Ploypradith P;Rucirawat S;Ishibashi F;Iwao M;Meijer L
• 通讯作者: Meijer L

ラメラリン α 20-サルフェートおよびその類縁体の合成

板层素α20-硫酸盐及其类似物的合成

• 发表时间: 2009
• 作者: 福田勉;佐伯将;太田剛;岩尾正倫
• 通讯作者: 岩尾正倫

Optional Synthesis of 2-or 5-Substituted 3-Bromopyrroles via Bromine-Lithium Exchange of N-Benzenesulfonyl-2, 4-dibromopyrrole

通过 N-苯磺酰基-2, 4-二溴吡咯的溴-锂交换选择性合成 2-或 5-取代的 3-溴吡咯

• 发表时间: 2011
• 作者: Tsutomu Fukuda;and Masatomo Iwao
• 通讯作者: and Masatomo Iwao

Synthesis and Regioselective Functionalization of 1H-Benz[g]indole Ring System

1H-Benz[g]吲哚环体系的合成及区域选择性功能化

• 发表时间: 2010
• 作者: Yusuke Nanjo;Tsutomu Fukuda;Masatomo Iwao
• 通讯作者: Masatomo Iwao

光学分割を指向したラメラリンN誘導体の合成

面向光学分辨率的片层蛋白 N 衍生物的合成

• 发表时间: 2009
• 作者: 糸山諒介;太田剛;福田勉;岩尾正倫
• 通讯作者: 岩尾正倫