Elucidation and Control of the Molecular Mechanism of Action of the Multifunctional Antitumor Agents Lamellarins

多功能抗肿瘤药物板层素作用分子机制的阐明与调控

• 批准号: 20310135
• 负责人: IWAO Masatomo
• 金额: $ 11.9万
• 依托单位: Nagasaki University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20310135/
• 关键词: ラメラリン; 抗がん剤; トポイソメラーゼI; プロテインキナーゼ; 選択的阻害剤; 構造活性相関; ドッキングシミュレーション; 活性発現分子機構; ラメラリンN; 軸不斉化合物; 光学分割; キナーゼ阻害剤; がん; 神経変成疾患; アルツハイマー病; トポイソメラーゼI阻害; サイクリン依存性キナーゼ阻害; 分子機構; 軸不斉; サイクリン依存性キナーゼ; HPLC; トポイソメラーゼ1

Marine natural products lamellarins are the multifunctional antitumor agents which inhibit both topoisomerase I and protein kinases(CDKs, GSK-3, Pim1, DYRK1A, CLKs, etc). In this research, we intended to produce target-selective inhibitors through SAR and docking simulation studies. As the results, we established following new facts. The kinase-selective(or topo I-selective) inhibitors can be produced by proper arrangement of the peripheral oxygen functionalities(OH or OMe) on the lamellarin skeleton. The inhibitory activity and selectivity of two enantiomers of 16-methyllamellarin N, which are generated by restricted rotation around C1-C11 single bond, on the protein kinases are quite different. The lamellarin N analogues having a substituent at C1 instead of an aromatic ring exhibited good selectivity on the protein kinases depending on the structure of C1-substituent.

海洋天然产物层粘连蛋白是一类多功能的抗肿瘤药物，既能抑制拓扑异构酶I，又能抑制蛋白激酶(CDKs、GSK-3、Pim1、DYRK1A、CLKs等)。在这项研究中，我们打算通过合成孔径雷达和对接模拟研究来生产靶向选择性的抑制剂。作为结果，我们确定了以下新的事实。通过适当地安排片层蛋白骨架上的外周氧官能团(OH或OME)，可以产生具有激酶选择性(或TOPO I选择性)的抑制剂。16-甲基层粘连蛋白N的两个对映体对蛋白激酶的抑制活性和选择性是完全不同的，这两个对映体是通过限制围绕C1-C11单键旋转而产生的。C_1取代芳环的片麻素N类似物对蛋白激酶具有良好的选择性，这取决于C_1-取代基的结构。

项目成果

Anticancer alkaloid lamellarins inhibit protein kinases.

• DOI: 10.3390/md20080026
• 发表时间: 2008
• 期刊: Marine drugs
• 影响因子: 5.4
• 作者: Baunbaek D;Trinkler N;Ferandin Y;Lozach O;Ploypradith P;Rucirawat S;Ishibashi F;Iwao M;Meijer L
• 通讯作者: Meijer L

ラメラリン α 20-サルフェートおよびその類縁体の合成

板层素α20-硫酸盐及其类似物的合成

• 发表时间: 2009
• 作者: 福田勉;佐伯将;太田剛;岩尾正倫
• 通讯作者: 岩尾正倫

Optional Synthesis of 2-or 5-Substituted 3-Bromopyrroles via Bromine-Lithium Exchange of N-Benzenesulfonyl-2, 4-dibromopyrrole

通过 N-苯磺酰基-2, 4-二溴吡咯的溴-锂交换选择性合成 2-或 5-取代的 3-溴吡咯

• 发表时间: 2011
• 作者: Tsutomu Fukuda;and Masatomo Iwao
• 通讯作者: and Masatomo Iwao

Synthesis and Regioselective Functionalization of 1H-Benz[g]indole Ring System

1H-Benz[g]吲哚环体系的合成及区域选择性功能化

• 发表时间: 2010
• 作者: Yusuke Nanjo;Tsutomu Fukuda;Masatomo Iwao
• 通讯作者: Masatomo Iwao

光学分割を指向したラメラリンN誘導体の合成

面向光学分辨率的片层蛋白 N 衍生物的合成

• 发表时间: 2009
• 作者: 糸山諒介;太田剛;福田勉;岩尾正倫
• 通讯作者: 岩尾正倫