Src型チロシンリン酸化酵素の心血管ストレスシグナル分子としての役割の解明

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Src型チロシンキナーゼは、あらゆる心血管系の構成細胞に発現し、血流ずり応力、活性酸素、低酸素、炎症性サイトカイン刺激など多様なストレス刺激で、強く活性化をうけ、細胞生存や細胞遊走、増殖に必須の役割を果たす。また、Src型チロシンキナーゼファミリーは、CSK(C-Src Kinase)により、リン酸化され、その結果、非活性化される。今回、Src型キナーゼの心血管系における役割を明らかにする目的で、恒常活性型Csk遺伝子を、血管内皮細胞特異的な発現をもたらすTie2プロモーター、および、心筋細胞特異的な発現をもたらすαMHC(ミオシン重鎖)プロモーターの3‘側につないだトランスジェニックベクターを作成し、マウスの受精卵のマイクロインジェクションし、2種類のCsk過剰発現マウスを作成した。双方のトランスジェニックマウスに置いて、ウエスタンブロット解析にて、各臓器に置いて、活性型CSKが2-3倍、過剰発現していることを見いだしたまず、血管内皮過剰発現(Tie2-CSK)マウスにおいて、大腿動脈結紮による下肢筋虚血及び、冠動脈結紮による心筋虚血モデルを作成し、野生型と比較解析を行った。その結果、過剰発現マウスにおいて、下肢虚血においては、虚血作成後の血流回復が傷害され、心筋虚血においては、梗塞範囲の増加がみられた。それに一致して、虚血部位の組織学的検討において、それぞれのモデルで、血管内皮細胞数の減少がみられ、また、アポトーシス細胞数の増加が見られた