ヒトSLCO1B1遺伝子発現量の個人差および発現調節機構に関する研究

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Organic anion transporting polypeptide 1B1(OATP1B1, gene symbol SLCO1B1)は,多くの薬物の肝臓への取り込みに関与しているトランスポーターである。本研究ではSLCO1B1遺伝子の発現調節機構におけるperoxisome proliferator-activated receptor(PPAR)αの関与を明らかにすることを目的として検討をおこなった。SLCO1B1遺伝子5'上流約-2kbpを組み込んだレポーターコンストラクト,HepG2細胞を用いてレポータージーンアッセイをおこなったところ,PPARαおよびretinoid Xreceptor(RXR)αを発現させた細胞において,ciprofibrate 30μM添加により,コントロールと比較して約5.6倍の転写活性化が認められた。次にディリーションアッセイをおこなったところ,SLCO1B1遺伝子5'上流-120/-103の17bpの領域を欠失させたコンストラクトではPPARαによる転写活性化が消失した。また,この17bpの領域内に4ケ所の変異を導入したコンストラクトではPPARαによる転写活性化が消失した。これらの結果より,PPARα応答領域はSLCO1B1遺伝子5り上流-120/-103の17bpであると考えられた。さらにヒト肝組織を用いてクロマチン免疫沈降法をおこなったところ,in vivoにおいてもPPARαはSLCO1B1遺伝子5'上流-120/-103の領域付近にDNAと直接または間接的に相互作用していることが明らかとなった。以上の結果より,PPARαはSLCO1B1遺伝子5'上流-120/-103の17bpの塩基配列を介して肝臓におけるSLCO1B1遺伝子の発現制御に関与していることが明らかとなった。