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Project 2: Coordinate regulation of liver energy balance by PPARalpha/SRC-1 and FXR/SRC-2

Project 2: Coordinate regulation of liver energy balance by PPARalpha/SRC-1 and FXR/SRC-2
项目2:PPARα/SRC-1和FXR/SRC-2协调调节肝脏能量平衡
批准号:
10153761
负责人:
DAVID D MOORE
金额:
$35.66万
依托单位:
依托单位国家:
美国
项目类别:
财政年份:
2018
资助国家:
美国
项目状态:
已结题
起止时间:
2018-07-01 至 2023-04-30

项目摘要

项目成果

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项目2——项目总结
英文摘要
Project 2 -­ Project Summary    The  primary  goal  of  this  project  is  to  elucidate  the  roles  of  the  nuclear  receptors  PPARα  and  FXR,  and  the  coregulators SRC-­1 and SRC-­2, in the overall control of energy balance in the liver. PPARα is activated in the  fasted state, promoting fatty acid oxidation and gluconeogenesis. FXR is activated in the fed state and represses  gluconeogenesis. Transcriptional functions of PPARα and FXR are mediated by the SRC family of coactivators,  and the members of this Program Project team have shown that SRC-­1 and SRC-­2 are also central regulators  of  liver  energy  balance.  SRC-­2  promotes  hepatic  fed  state  functions,  including  glucose  uptake  and  lipid  absorption,  and  SRC-­2  activity  is  inhibited  in  the  fasted  state.  In  contrast,  SRC-­1  is  induced  by  fasting  and  is  essential  for  activation  of  gluconeogenesis  in  the  fasted  state.  We  have  recently  shown  that  PPARα  and  FXR  coordinately  regulate  another  fundamental  nutrient  response  in  the  liver,  autophagy,  via  mutually  antagonistic  effects  of  induction  and  repression.  Our  preliminary  results  identify  the  hepatic  secretome  as  another,  quite  unexpected  potential  target  for  complementary  control  of  liver  energy  balance.  Secretion  is  a  very  energy  intensive  function  of  the  liver,  and  we  have  evidence  that  FXR  activates  the  hepatic  secretome,  while  PPARα  represses it. Based on these results, our overall hypothesis is that PPARα, in concert with SRC-­1, and FXR, in  concert with SRC-­2, regulate broad pathways of energy utilization and production in the liver to maintain energy  balance. We propose 3 aims to critically test this hypothesis and explore the mechanistic basis for these effects.  1.  Complete  the  genome  wide  cistromic,  transcriptomic,  proteomic  and  metabolomic  profiling  of  the  roles  of  PPARα  and  FXR  in  the  fed  and  fasted  liver.  2.  Define  the  role  of  SRC-­1,  SRC-­2  and  NCoR  in  the  opposing  effects of PPARα and FXR in vivo. 3. Define the structural and functional basis for the conversion of FXR/RXR  heterodimers from ligand dependent transcriptional activators on IR-­1 sites to ligand dependent transcriptional  repressors on DR-­1 sites, and define the coregulators associated with both.
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会议论文
Project 2: Coordinate regulation of liver energy balance by PPARalpha/SRC-1 and FXR/SRC-2
  • 批准号:
    10421283
  • 项目类别:
  • 资助金额:
    $35.66万
  • 财政年份:
    2018
  • 负责人:
    DAVID D MOORE
  • 依托单位:
Function of the Nuclear Receptor LRH-1
  • 批准号:
    7632978
  • 项目类别:
  • 资助金额:
    $38.38万
  • 财政年份:
    2009
  • 负责人:
    DAVID D MOORE
  • 依托单位:
Function of the Nuclear Receptor LRH-1
  • 批准号:
    7895885
  • 项目类别:
  • 资助金额:
    $38.38万
  • 财政年份:
    2009
  • 负责人:
    DAVID D MOORE
  • 依托单位:
Nuclear Receptor Function in Hepatic Pathology
  • 批准号:
    7350611
  • 项目类别:
  • 资助金额:
    $33.12万
  • 财政年份:
    2007
  • 负责人:
    DAVID D MOORE
  • 依托单位:
国内基金
海外基金
Agonist-GPR119-Gs复合物的结构生物学研究
  • 批准号:
    32000851
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
  • 资助金额:
    24.0万元
  • 批准年份:
    2020
  • 负责人:
    乔安娜
  • 依托单位: