Project 2: Coordinate regulation of liver energy balance by PPARalpha/SRC-1 and FXR/SRC-2

项目2--项目摘要： -- 本项目的主要目标是阐明核受体PPARα和PPAR FXR的主要作用。 联合监管机构包括SRC-1和SRC-2，参与了对肝脏能量和平衡的全面控制。PPARα在未来几年被激活。 禁食状态，促进脂肪酸氧化和糖异生。在美联储的状态下，FXR基因被激活，并被抑制。 糖异生。PPARα家族和FXR家族的转录调控功能是由PPAR辅活化子家族成员介导的。 而且，这个项目管理团队的成员已经被证明，SRC-1和SRC-2也是中央监管机构。 肝脏的能量和平衡。SRC-2促进肝脏的状态和功能，包括血糖和血脂的摄取。 在禁食的情况下，吸收、释放和释放SRC-2的活性受到抑制。相比之下，SRC-1的吸收、吸收和SRC-1的活性是由禁食和空腹引起的。 在这个禁食的状态下，糖异生的激活过程是必不可少的。我们最近被证明，PPARα和FXR。 通过相互拮抗的方式，协调调节肝脏中另一种基本的营养反应，即自噬。 诱导和抑制的影响。在我们的初步研究结果中，我们可以确定肝细胞分泌组是另一个，相当的。 意想不到的潜在目标是补充控制肝脏能量平衡的目标。分泌平衡是一个非常重要的能量来源。 我们可以有更多的证据表明，在PPARα的作用下，FXR激活了肝脏的内分泌组。 压制它。根据这些结果，我们的总体预测假说是，PPARα与SRC-1，和FXR在演唱会上合作。 与SRC-2合作，将在未来的肝脏中规范能源利用和生产的广泛途径，以更好地维持能源。 平衡。我们将提出第三点，旨在对这一假说进行批判性的检验，并探索产生这些影响的主要机制基础。 1.完成人类主要角色的全基因组、全基因组、全转录、全蛋白质组和全代谢全基因组。 PPARα和FXR在美联储和美联储的会议上禁食了肝脏。他们定义了他们在反对的会议中的主要角色。 PPARα和FXR在体内的作用。3.确定了实现PPAR/RXR相互转化的结构和功能基础。 异源二聚体来自配体依赖和转录激活因子，依赖于IR-1位点，依赖于配体依赖转录激活因子。 抑制子位于dr-1基因位点上，它们和共同定义了与这两种基因相关的监管机构。

Project 2 -­ Project Summary    The  primary  goal  of  this  project  is  to  elucidate  the  roles  of  the  nuclear  receptors  PPARα  and  FXR,  and  the  coregulators SRC-­1 and SRC-­2, in the overall control of energy balance in the liver. PPARα is activated in the  fasted state, promoting fatty acid oxidation and gluconeogenesis. FXR is activated in the fed state and represses  gluconeogenesis. Transcriptional functions of PPARα and FXR are mediated by the SRC family of coactivators,  and the members of this Program Project team have shown that SRC-­1 and SRC-­2 are also central regulators  of  liver  energy  balance.  SRC-­2  promotes  hepatic  fed  state  functions,  including  glucose  uptake  and  lipid  absorption,  and  SRC-­2  activity  is  inhibited  in  the  fasted  state.  In  contrast,  SRC-­1  is  induced  by  fasting  and  is  essential  for  activation  of  gluconeogenesis  in  the  fasted  state.  We  have  recently  shown  that  PPARα  and  FXR  coordinately  regulate  another  fundamental  nutrient  response  in  the  liver,  autophagy,  via  mutually  antagonistic  effects  of  induction  and  repression.  Our  preliminary  results  identify  the  hepatic  secretome  as  another,  quite  unexpected  potential  target  for  complementary  control  of  liver  energy  balance.  Secretion  is  a  very  energy  intensive  function  of  the  liver,  and  we  have  evidence  that  FXR  activates  the  hepatic  secretome,  while  PPARα  represses it. Based on these results, our overall hypothesis is that PPARα, in concert with SRC-­1, and FXR, in  concert with SRC-­2, regulate broad pathways of energy utilization and production in the liver to maintain energy  balance. We propose 3 aims to critically test this hypothesis and explore the mechanistic basis for these effects.  1.  Complete  the  genome  wide  cistromic,  transcriptomic,  proteomic  and  metabolomic  profiling  of  the  roles  of  PPARα  and  FXR  in  the  fed  and  fasted  liver.  2.  Define  the  role  of  SRC-­1,  SRC-­2  and  NCoR  in  the  opposing  effects of PPARα and FXR in vivo. 3. Define the structural and functional basis for the conversion of FXR/RXR  heterodimers from ligand dependent transcriptional activators on IR-­1 sites to ligand dependent transcriptional  repressors on DR-­1 sites, and define the coregulators associated with both.