Project 2: Coordinate regulation of liver energy balance by PPARalpha/SRC-1 and FXR/SRC-2

项目2：PPARα/SRC-1和FXR/SRC-2协调调节肝脏能量平衡

• 批准号: 10421283
• 负责人: DAVID D MOORE
• 金额: $ 35.66万
• 依托单位: BAYLOR COLLEGE OF MEDICINE
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2018-07-01 至 2024-04-30
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10421283
• 关键词: Adipose tissue; Agonist; Albumins; Autophagocytosis; Bile Acids; Binding; Blood Coagulation Factor; Brain; Carbohydrates; Cholestasis; Complement; Complex; Drug usage; Enterohepatic Circulation; Family; Fasting; Fatty Acids; Fibrates; Genes; Genetic Transcription; Gluconeogenesis; Goals; Hepatic; Hepatocyte; Homebound Persons; Homeostasis; Human; In Vitro; Individual; Knockout Mice; Ligands; Lipids; Liver; Mass Spectrum Analysis; Mediating; Mediator of activation protein; Metabolic; Metabolic Pathway; Metabolic syndrome; Metabolism; Monkeys; Mus; Nuclear Receptors; Nutrient; Output; PPAR alpha; Pathway interactions; Pharmaceutical Preparations; Production; Proteins; Proteomics; RXR; Regulation; Repression; Response Elements; Role; Serum; Site; System; Testing; Therapeutic Effect; Transcription Coactivator; Transcription Repressor; absorption; base; energy balance; fatty acid oxidation; feeding; genome-wide; glucose uptake; in vivo; insight; lipid biosynthesis; liver function; member; metabolomics; nuclear receptor coactivator 1; programs; receptor; recruit; response; transcriptomics

Project 2 -­ Project Summary    The  primary  goal  of  this  project  is  to  elucidate  the  roles  of  the  nuclear  receptors  PPARα  and  FXR,  and  the  coregulators SRC-­1 and SRC-­2, in the overall control of energy balance in the liver. PPARα is activated in the  fasted state, promoting fatty acid oxidation and gluconeogenesis. FXR is activated in the fed state and represses  gluconeogenesis. Transcriptional functions of PPARα and FXR are mediated by the SRC family of coactivators,  and the members of this Program Project team have shown that SRC-­1 and SRC-­2 are also central regulators  of  liver  energy  balance.  SRC-­2  promotes  hepatic  fed  state  functions,  including  glucose  uptake  and  lipid  absorption,  and  SRC-­2  activity  is  inhibited  in  the  fasted  state.  In  contrast,  SRC-­1  is  induced  by  fasting  and  is  essential  for  activation  of  gluconeogenesis  in  the  fasted  state.  We  have  recently  shown  that  PPARα  and  FXR  coordinately  regulate  another  fundamental  nutrient  response  in  the  liver,  autophagy,  via  mutually  antagonistic  effects  of  induction  and  repression.  Our  preliminary  results  identify  the  hepatic  secretome  as  another,  quite  unexpected  potential  target  for  complementary  control  of  liver  energy  balance.  Secretion  is  a  very  energy  intensive  function  of  the  liver,  and  we  have  evidence  that  FXR  activates  the  hepatic  secretome,  while  PPARα  represses it. Based on these results, our overall hypothesis is that PPARα, in concert with SRC-­1, and FXR, in  concert with SRC-­2, regulate broad pathways of energy utilization and production in the liver to maintain energy  balance. We propose 3 aims to critically test this hypothesis and explore the mechanistic basis for these effects.  1.  Complete  the  genome  wide  cistromic,  transcriptomic,  proteomic  and  metabolomic  profiling  of  the  roles  of  PPARα  and  FXR  in  the  fed  and  fasted  liver.  2.  Define  the  role  of  SRC-­1,  SRC-­2  and  NCoR  in  the  opposing  effects of PPARα and FXR in vivo. 3. Define the structural and functional basis for the conversion of FXR/RXR  heterodimers from ligand dependent transcriptional activators on IR-­1 sites to ligand dependent transcriptional  repressors on DR-­1 sites, and define the coregulators associated with both.

项目2 ----项目概要   本项目的主要目的是阐明核受体PPARα和FXR的作用， 在肝脏能量平衡的总体控制中，协同调节剂SRC-101和SRC-102被激活。 FXR在进食状态下被激活，并抑制脂肪酸氧化和脂肪生成。 PPARα和FXR的转录功能由SRC家族的共激活因子介导， 本计划项目组的成员已经证明，SRC-101和SRC-102也是中央调节器 SRC-102促进肝脏进食状态功能，包括葡萄糖摄取和脂质代谢。 在禁食状态下，SRC-102的活性被抑制，相反，SRC-102的活性被禁食诱导， 我们最近的研究表明，在禁食状态下，PPARα和FXR是激活新生血管的关键。 通过相互拮抗，协调调节肝脏中另一种基本的营养反应，自噬， 我们的初步结果表明，肝分泌组是另一个， 一个意想不到的潜在目标，补充控制肝脏能量平衡。分泌是一个非常能量 我们有证据表明，FXR激活肝分泌组，而PPARα 基于这些结果，我们的总体假设是，PPARα，与SRC-β 1和FXR， 与SRC-102协同作用，调节肝脏中能量利用和产生的广泛途径，以维持能量 平衡。我们提出3个目的来严格检验这一假设，并探讨这些影响的机制基础。 1.完成全基因组顺式组、转录组、蛋白质组和代谢组分析， 2.明确SRC-β 1、SRC-β 2和NCoR在大鼠肝组织中的作用。 3.明确FXR/RXR转化的结构和功能基础 异二聚体从IR-121位点上的配体依赖性转录激活因子到配体依赖性转录激活因子 阻遏物的DR-β 1网站，并定义与两者相关的辅助调节。