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長寿遺伝子Sirt2による血管老化、血管障害抑制機構の角明

角明研究长寿基因Sirt2抑制血管衰老和血管损伤的机制

基本信息

批准号：
18890056
负责人：
大田秀隆
金额：
$ 1.77万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (Start-up)
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

ヒト臍帯静脈由来血管内皮細胞の早期老化に対するSirt1抑制と活性化の影響を検討し、Sirt1阻害薬sirtinolおよびSirt 1 siRNAの処理により、10日目には、老化関連beta-galactosidase (SA-beta-gal)活性の増加、増殖の停止、大型化といった老化形質の発現が認められた。また、PAI-1発現の増加、内皮型NO合成酵素(eNOS)の活性低下がみられた。SirtinolおよびSirt 1 siRNAはHUVECにおけるp53のタンパク発現に影響することなくアセチル化を促進した。Sirt1阻害で老化形質を示したHUVECは、増殖因子刺激による細胞内シグナルも減弱していた。これらとは逆に、遺伝子導入によりSirt1を過剰発現させると、過酸化水素刺激で誘導したHUVECの早期老化形質はすべて抑制された。次に、Sirt1発現・活性を保持し、内皮細胞老化を抑制する薬剤を探索した。その結果、フォスフォジエステラーゼ3阻害薬のシロスタゾールが、eNOS活性とSirt1発現の保持を介して、過酸化水素刺激で誘導されるHUVECの早期老化形質を抑制することがわかった。これらの結果から、Sirt1は血管内皮細胞の老化を防ぎ、NO産生など内皮細胞機能の維持に作用すると考えられる。

To investigate the effects of Sirt1 inhibition and activation on early aging of umbilical vein-derived endothelial cells, Sirt1 inhibitor sirtinol and Sirt1 siRNA treatment were performed, and on day 10, an increase in age-related beta-galactosidase (SA-beta-gal) activity, a cessation of proliferation, and a large-scale development were identified. The increase of PAI-1 expression and the decrease of endothelial NO synthase (eNOS) activity were observed. Sirtinol and Sirt1 siRNAs have an impact on the development of HUVEC. Sirt1 inhibits the aging of HUVEC cells, which are stimulated by growth factors. The early aging of HUVEC was induced by hyperacidification and protein induction. To explore ways to inhibit endothelial cell aging and maintain sirt1 activity. The results showed that the inhibition of early aging of HUVEC induced by hyperacidified water stress was mediated by the maintenance of eNOS activity and Sir1 expression. These results suggest that Sirt1 plays an important role in the prevention of vascular endothelial cell aging, NO production and maintenance of endothelial cell function.