ヘリコバクター・ピロリcagA遺伝子導入マウスを用いた胃発癌機構の解析

幽门螺杆菌cagA转基因小鼠胃癌发生机制分析

• 批准号: 06J04205
• 负责人: 大西 なおみ
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-06J04205/
• 关键词: ヘリコバクター・ピロリ; CagA; 遺伝子導入マウス

ピロリ菌病原因子であるCagA蛋白質は胃癌を含む種々の胃粘膜病変発症に深く関与する。in vitro実験系によるCagAの機能解明が進む一方、個体レベルにおけるCagAの胃粘膜病変発症への寄与に関しては未だ検証されていない。本研究は、全身性にCagAを発現する遺伝子導入マウス(cαgA^<Hs>-Tgマウス)を作製し、生体内におけるCagAの発癌への関与を検討した。1.cαgA^<Hs>-Tgマウスにおける悪性腫瘍の発生マウス胃粘膜におけるCagAの構成的発現は胃上皮細胞の増殖能亢進効果を引き起こし、さらにcαgA^<Hs>-Tgマウスの経時的観察の結果、48週齢以降において消化管上皮に悪性腫瘍が発生することを見出した。また、cαgA^<Hs>-Tgマウスは血液細胞系の分化・増殖機構に異常を呈し、骨髄性白血病、B細胞リンパ腫およびT細胞リンパ腫を発症することを明らかにした。2.CagAを起点とする発癌機構の解析cαgA^<Hs>-Tgマウスの胃粘膜ならびに白血球においてSHP-2の主要な下流標的分子であるErk1/2の活性化を認め、CagAを起点とする発癌過程において、CagAの標的分子である癌タンパク質SHP-2が重要な役割を担うことを示唆した。SHP-2と複合体を形成しないチロシンリン酸化耐性型CagAを発現するcαgA^<Hs>-Tgマウス(PR-cαgA^<Hs>-Tgマウス)を作製した結果、PR-cαgA^<Hs>-Tgマウスは胃上皮細胞の増殖亢進所見を示さず、さらに長期観察後においても消化管上皮ならびに血液細胞系に発癌が認められないことを明らかにした。CagAは宿主細胞内において発癌活性を有する癌タンパク質であること、また、CagAによる発癌過程においてCagAのチロシンリン酸化とそれに続くSHP-2の機能的脱制御が重要な役割を果たすことを明らかにした。CagAはcαgA陽性ピロリ菌が引き起こす胃発癌過程において中心的な役割を果たすと結論づけられた。

The pathogenic factor of ピロリ bacteria であるCagA protein <s:1> gastric cancer を contains む kinds 々 the pathogenesis of <s:1> gastric mucosal disease に is deeply related to する. The in vitro be 験 department に よ る CagA の function interpret が into む party, individual レ ベ ル に お け る CagA の gastric mucosal disease - disease of 発 へ の send に masato し て は not だ 検 card さ れ て い な い. This study は, systemic に CagA を 発 now す る heritage 伝 son import マ ウ ス alpha gA (c ^ < Hs > - Tg マ ウ ス) を as し, born in vivo に お け る CagA の 発 carcinoma へ の masato and を beg し 検 た. Alpha gA ^ 1. C < Hs > - Tg マ ウ ス に お け る 悪 sex is swollen sores の 発 raw マ ウ ス gastric mucosa に お け る CagA の 発 now は consisting of gastric epithelial cells の raised colonization can hyperthyroidism unseen fruit を き up こ し, さ ら に alpha gA c ^ < Hs > - Tg マ ウ ス の 経 観 examine の results, 48 weeks 齢 in に お い て digestive tube epithelial に 悪 sex is swollen sores が 発 Youdaoplaceholder0 とを see た. ま た alpha gA, c ^ < Hs > - Tg マ ウ ス は の blood cell differentiation, good breeding institutions に abnormal を し, bone marrow and leukaemia, B cell リ ン パ swollen お よ び t-cell リ ン パ swollen を 発 disease す る こ と を Ming ら か に し た. Starting point 2. CagA を と す る 発 cancer agency の parsing c alpha gA ^ < Hs > - Tg マ ウ ス の gastric mucosa な ら び に leukocyte に お い て SHP - 2 main な の dirty mark molecular で あ る Erk1/2 の activeness を confess め, CagA を starting point と す る 発 carcinoma process に お い て, CagA の target molecules で あ る carcinoma タ ン パ ク SH P-2が important な role を responsibility う た とを instructions た. SHP - 2 と complex を form し な い チ ロ シ ン リ ン acidification patience type CagA を 発 now す る alpha gA c ^ < Hs > - Tg マ ウ ス alpha gA (PR - c ^ < Hs > - Tg マ ウ ス) を cropping し た results, PR - c alpha gA ^ < Hs > - Tg マ ウ ス は gastric epithelial cells の raised colonization hyperthyroidism can see を shown さ ず, さ ら に 観 for a long time Was found after に お い て も digestive tube epithelial な ら び に blood cell line に 発 carcinoma が recognize め ら れ な い こ と を Ming ら か に し た. CagA は within the host cell に お い て 発 cancer activity を す る carcinoma タ ン パ ク qualitative で あ る こ と, ま た, CagA に よ る 発 carcinoma process に お い て CagA の チ ロ シ ン リ ン acidification と そ れ に 続 く SHP - 2 の function of the system of imperial が off important な "を cut fruit た す こ と を Ming ら か に し た. CagA positive は c alpha gA ピ ロ リ bacteria が lead き up こ す 発 stomach carcinoma process に お い て center な "を cut fruit た す と conclusion づ け ら れ た.

项目成果

Inhibition of PAR1b/MARK2 polarity kinase by the Helicobacter pyl-ori CagA protein.

幽门螺杆菌 CagA 蛋白对 PAR1b/MARK2 极性激酶的抑制。

• 发表时间: 2007
• 作者: Sohiko Kameyama;et. al.;Yasuhiro Takegawa;Yasuhiro Takegawa;Hiroaki Nakagawa;Kisaburo Deguchi;Hiroaki Nakagawa;Yasuhiro Takegawa;Hiroki Ito;大西 なおみ;Iraj Saadat;梅田 真由美
• 通讯作者: 梅田 真由美

Generation and analysis of transgenic mice that express Helicobacter pylori virulence factor CagA.

表达幽门螺杆菌毒力因子 CagA 的转基因小鼠的产生和分析。

• 发表时间: 2007
• 作者: Sohiko Kameyama;et. al.;Yasuhiro Takegawa;Yasuhiro Takegawa;Hiroaki Nakagawa;Kisaburo Deguchi;Hiroaki Nakagawa;Yasuhiro Takegawa;Hiroki Ito;大西 なおみ;Iraj Saadat;梅田 真由美;齊藤 康弘;紙谷 尚子;大西 なおみ
• 通讯作者: 大西 なおみ

Transgenic expression of Helicobacter pylori CagA induces gastrointestinal and hematopoietic neoplasms in mouse

• DOI: 10.1073/pnas.0711183105
• 发表时间: 2008-01-22
• 期刊: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
• 影响因子: 11.1
• 作者: Ohnishi, Naomi;Yuasa, Hitomi;Hatakeyama, Masanori
• 通讯作者: Hatakeyama, Masanori

Helicobacter pylori CagA-PAR1 interaction causes junctional and pol-arity defects in epithelial cells.

幽门螺杆菌 CagA-PAR1 相互作用会导致上皮细胞的连接和极性缺陷。

• 发表时间: 2007
• 作者: Sohiko Kameyama;et. al.;Yasuhiro Takegawa;Yasuhiro Takegawa;Hiroaki Nakagawa;Kisaburo Deguchi;Hiroaki Nakagawa;Yasuhiro Takegawa;Hiroki Ito;大西 なおみ;Iraj Saadat;梅田 真由美;齊藤 康弘
• 通讯作者: 齊藤 康弘

The role of PAR1/MARK polarity kinase in the interaction between Helicobacter pylori CagA and SHP-2 oncoprotein.

PAR1/MARK 极性激酶在幽门螺杆菌 CagA 和 SHP-2 癌蛋白相互作用中的作用。

• 发表时间: 2007
• 作者: Kamiya;N;紙谷尚子
• 通讯作者: 紙谷尚子