Entwicklung monofunktionaler, nichtpeptidischer Calcineurin-Inhibitoren

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Spezifische Inhibitoren für Calcineurin können Informationen über die Rolle dieser Proteinphosphatase bei der Zellteilung, bei der Entwicklung neurodegenerativer Erkrankungen, bei der Neuroprotektion und Neuroregeneration und bei der Unterdrückung der zellulären Immunantwort liefern. Infolge der multifunktionalen Natur der physiologischen Effekte von Cyclosporin A und FK506 sind zuverlässige Daten über die Auswirkungen der zellularen Inhibition von CaN nicht vorhanden. Bisher fehlen monofunktionale, membrangängige Calcineurininhibitoren. Aus Leitstrukturen auf der Basis substituierter Thiazole (Substanzklasse 1) bzw. Pyrazolotriazine (Substanzklasse 2), die bereits gute inhibitorische Potenz und CaN Spezifität aufweisen, soll unter Anwendung kombinatorischer Methoden und von Struktur/Wirkungs-Beziehungen ein hochaffiner, spezifischer CaN Inhibitor entwickelt werden, der bereits ohne die für Cyclosporin A/FK506 typische Wirkungsverstärkung (gain-of-function) volle inhibitorische Aktivität entfaltet.