組織内酸素濃度による造血幹細胞維持機構の解明

通过组织氧浓度阐明造血干细胞维持机制

• 批准号: 06J06029
• 负责人: 田久保 圭誉
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-06J06029/
• 关键词: 造血; 骨髄; 幹細胞; 細胞周期; 精原細胞; 精子形成; 毛細血管拡張性小脳失調症; アポトーシス

我々の研究グループはこれまでにATMノックアウトマウスの造血幹細胞において、酸化ストレスの上昇で、p38MAPKおよびp16^<Ink4a>が活性化し、最終的に幹細胞活性が失なわれて枯渇することを明らかにしてきた。その一方、同じATMノックアウトマウスの生体内でも精巣の幹細胞システムなどは酸化ストレス以外のシグナル経路が幹細胞以上に関わっていることも示唆されている。すなわち造血幹細胞は特に活性酸素種に対して脆弱であるといえる。そこで、今回われわれは造血幹細胞システムの未分化細胞維持において、酸化ストレスの低い環境、すなわち恒常的な低酸素環境が必要ではないかと仮説を立てて検討を進めた。その結果、最も細胞周期の遅い骨髄造血幹細胞は低酸素マーカー陽性であるということが明らかになった。次に、こうした低酸素環境にある静止期造血幹細胞がいかなる分子基盤を用いて幹細胞活性の維持を図っているか検討を行った。その結果、HIF-1alphaがこうした幹細胞分画に発現していることを見出した。こうした異常を分子遺伝学的に解析するためにHIF-1alphaの造血細胞特異的ノックアウトマウスを用いて造血幹細胞の細胞周期を定量的に解析したところ、造血幹細胞分画特異的に細胞周期の亢進を認めた。また、いくつかのCDKIや、GO期特異的分子の遺伝子発現が変動しており、HIF-1alphaは細胞周期を調節することで静止期造血幹細胞を維持している可能性が示唆された。

I 々 の research グ ル ー プ は こ れ ま で に ATM ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス の hematopoietic stem cells に お い て, acidification ス ト レ ス の rise で, p38MAPK お よ び p16 ^ < Ink4a > が activeness し, eventually に stem cell activity が lose な わ れ て withered 渇 す る こ と を Ming ら か に し て き た. そ の side, with じ ATM ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス の born in vivo で も fine 巣 の stem cells シ ス テ ム な ど は acidification ス ト レ ス outside の シ グ ナ ル 経 road が stem cells above に masato わ っ て い る こ と も in stopping さ れ て い る. Youdaoplaceholder0 hematopoietic stem cells に specific に active acid species に are vulnerable to て て であると える える える. そ こ で, today back to わ れ わ れ は hematopoietic stem cells シ ス テ ム の undifferentiated cells maintain に お い て, acidification ス ト レ ス の い environment, low す な わ ち constant な low acid element が necessary で は な い か と 仮 said を て て beg を 検 into め た. Youdaoplaceholder0 <s:1> results: most active cell cycle <s:1> 遅, <s:1> bone marrow hematopoietic stem cells <s:1> low acid, <s:1> カ カ そ positive であると う う とが とが ら ら ら になった になった. に, こ う し た low acid element に あ る stationary phase of hematopoietic stem cells が い か な る molecule substrate を with い て stem cell activity の maintain を 図 っ て い る か 検 line for を っ た. そ の results, HIF - 1 alpha が こ う し た stem cells points draw に 発 now し て い る こ と を shows し た. こ う し た abnormal を molecular but 伝 learn に す る た め に HIF - 1 alpha の hematopoietic cells specific ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス を with い て hematopoietic stem cells の cycle を quantitative analytical し に た と こ ろ, hematopoietic stem cells draw specific に cell cycle の hyperthyroidism を recognize め た. ま た, い く つ か の CDKI や, GO phase specific molecular の heritage 伝 son 発 が now - move し て お り, HIF - 1 alpha は を cell cycle regulation す る こ と で を telogen hematopoietic stem cells maintain し て い が る possibility in stopping さ れ た.

项目成果

Stem cell defects in ATM-deficient undifferentiated spermatogonia through DNA damage-induced cell-cycle arrest

• DOI: 10.1016/j.stem.2007.10.023
• 发表时间: 2008-02-01
• 期刊: CELL STEM CELL
• 影响因子: 23.9
• 作者: Takubo, Keiyo;Ohmura, Masako;Suda, Toshio
• 通讯作者: Suda, Toshio

Essential Function of HIF-lalpha in Maintenance of Hypoxic Niche-mediated Quiescence of Hematopoietic Stem Cells.

HIF-lalpha 在维持缺氧生态位介导的造血干细胞静止中的基本功能。

• 发表时间: 2007
• 作者: 粕谷 亮;磯部 徹彦;田久保 圭誉;Keiyo Takubo
• 通讯作者: Keiyo Takubo

Regulation of reactive oxygen species by Atm is essential for proper response to DNA double-strand breaks in lymphocytes

• DOI: 10.4049/jimmunol.178.1.103
• 发表时间: 2007-01-01
• 期刊: JOURNAL OF IMMUNOLOGY
• 影响因子: 4.4
• 作者: Ito, Keisuke;Takubo, Keiyo;Hirao, Atsushi
• 通讯作者: Hirao, Atsushi

ATM plays a critical role in maintenance of undifferentiated spermatogonia by suppressing DNA damage-induced cell cycle arrest.

ATM 通过抑制 DNA 损伤诱导的细胞周期停滞，在维持未分化精原细胞方面发挥着关键作用。

• 发表时间: 2007
• 作者: K. Hirosawa;Y. Momose;H. Ushio;Y. Fujiwara;F. Kannari;Keiyo Takubo
• 通讯作者: Keiyo Takubo

造血における骨髄間質細胞の役割

骨髓基质细胞在造血中的作用

• 发表时间: 2008
• 期刊: 血液・腫瘍科 56
• 作者: 山田理;石井賢;中村雅也;向野雅彦;戸山芳昭;岡野栄之;Hitomi Itoh;佐野ひとみ;Hitomi I. Sano;Hitomi Itoh;森陽香;森陽香;Hitomi Itoh;Keiyo Takubo;Hitomi Itoh;森陽香;Yoshiaki Kubota;森 陽香;田久保 圭誉
• 通讯作者: 田久保 圭誉