病原体糖脂質認識における細胞膜脂質マイクロドメインの役割についての検討

病原体糖脂質(Lipopolysaccharide;LPS)の受容体であるTLR4は、その細胞外のロイシンに富んだ領域に会合するMD-2と共役してリガンドを認識し、炎症性サイトカインの産生及びI型インターフェロンの産生といった免疫応答を誘導する。TLR4はその細胞内領域に4つのアダプター分子、MyD88,TIRAP,TRIF,TRAMを動員することでシグナルを伝達している。これら4つのアダプター分子のうち、TRAMについてはその特徴的な蛋白質のアミノ末端のアミノ酸配列から分子が飽和脂肪酸であるミリスチン酸によって修飾を受けることが予測される。本研究では病原体糖脂質と細胞膜脂質マイクロドメイン(ラフト)の関係を検討することを目的としている。ミリスチン酸による分子修飾は典型的なラフト移行シグナルであり、TRAMを介したシグナル伝達はラフトと大きなかかわりを持つことが示唆された。前年度、LPS刺激時のTRAMの動態について詳細な検討を行った結果、TRAMにLPS刺激によってGPI結合によって同じくラフトに局在するCD14に依存して細胞内局在を変化させることを発見した。この現象は効率のよいTRIF依存的シグナルの伝達に必須であると考えたれた。

病原体糖脂質(Lipopolysaccharide;LPS)の受容体であるTLR4は、その細胞外のロイシンに富んだ領域に会合するMD-2と共役してリガンドを認識し、炎症性サイトカインの産生及びI型インターフェロンの産生といった免疫応答を誘導する。TLR4はその細胞内領域に4つのアダプター分子、MyD88,TIRAP,TRIF,TRAMを動員することでシグナルを伝達している。これら4つのアダプター分子のうち、TRAMについてはその特徴的な蛋白質のアミノ末端のアミノ酸配列から分子が飽和脂肪酸であるミリスチン酸によって修飾を受けることが予測される。本研究では病原体糖脂質と細胞膜脂質マイクロドメイン(ラフト)の関係を検討することを目的としている。ミリスチン酸による分子修飾は典型的なラフト移行シグナルであり、TRAMを介したシグナル伝達はラフトと大きなかかわりを持つことが示唆された。前年度、LPS刺激時のTRAMの動態について詳細な検討を行った結果、TRAMにLPS刺激によってGPI結合によって同じくラフトに局在するCD14に依存して細胞内局在を変化させることを発見した。この現象は効率のよいTRIF依存的シグナルの伝達に必須であると考えたれた。