Novel reatment method targeting the mechanism of histamineH_1 receptor gene expression

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鼻過敏症モデルラット鼻粘膜において、過敏症発作とそれに伴うヒスタミンH_1受容体遺伝子発現の亢進は抗ヒスタミン薬(抗アレルギー薬)、スプラタスト、及び、乳酸菌、小青竜湯、緑茶、苦参などの天然物医薬の早期からの連続投与により強力に抑制された。この遺伝子発現抑制は抗アレルギー薬の初期療法の分子機構に関連することが示唆された。また、ヒスタミンH_1受容体シグナルとIL-4シグナルの間にそれぞれの遺伝子発現を亢進させるクロストークが存在し、鼻過敏症症状の悪化機構の存在が示唆された。以上の結果から、ヒスタミンH_1受容体遺伝子は疾患感受性遺伝子であり、この遺伝子発現を抑制する治療法は新たなアレルギー疾患治療戦略として有意義であることが明らかとなった。一方、ヒスタミンH_1受容体刺激によるヒスタミンH_1受容体遺伝子発現亢進の分子機構を明らかにした。即ち、H_1受容体刺激は蛋白キナーゼC-δ(PKC-δ)の活性化を引き起こし、PKC-δの活性化シグナルはAP-1、Ets-1、及び、Ku70-Ku86-poly(ADP-ribose)polymerase 1複合体の3つの転写調節因子を介してH_1受容体遺伝子プロモーターの活性化を引き起こすことを明らかにした。この機構は上に述べた薬物を含めてヒスタミンH_1受容体遺伝子発現抑制を引き起こす薬物の分子薬理機構解明に有用である。