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Basic Research for Development of the Polyglutamine Disease Therapeutics by HMGB proteins

HMGB 蛋白开发多聚谷氨酰胺疾病治疗的基础研究

基本信息

批准号：
18390254
负责人：
OKAZAWA Hitoshi
金额：
$ 10.11万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

Neurodegnerative diseases are caused by aggregation of misfiled disease proteins inside or outside of neurons. The disease proteins are suspected to interact with physiological cellular proteins before aggregation, and to dysfunction or decrease the normal proteins. In polyglutamine diseases including 9 neurodegenerative diseases such as Huntington's disease and familial spinocerebellar ataxias, it is known that nuclear translocation of the disease proteins is essential for the pathology. We examined quantitative change of soluble nuclear proteins through proteome analysis, and found that HMGB proteins are reduced in two polyglutamine diseases. HMGB proteins play critical roles for high architectural change of genomic DNA, thus they are essential for recombination, damage repair, and transcription. We found the reduction of soluble nuclear HMGB proteins leads to an increase of DNA damage signals and a reduction of general transcription. Furthermore, we found that supplementation of HMGB1 protein rescues neurodegeneration in fly models.From these results, we propose dysfunction of DNA damage repair as a new critical pathology of polyglutamine diseases. Considering that mutations of DNA damage repair genes cause aging disorders, we might be able to hypothesize that polyglutamine diseases are secondary accelerated aging due to the accumulation of conformationally abnormal protins in neurons.

神经退行性疾病是由神经元内部或外部错误疾病蛋白聚集引起的。怀疑疾病蛋白在聚集之前与生理细胞蛋白相互作用，并导致正常蛋白功能障碍或减少。在多聚谷氨酰胺疾病中，包括亨廷顿病和家族性脊髓小脑性共济失调等 9 种神经退行性疾病，已知疾病蛋白的核易位对于病理学至关重要。我们通过蛋白质组分析检查了可溶性核蛋白的定量变化，发现 HMGB 蛋白在两种多聚谷氨酰胺疾病中减少。 HMGB 蛋白在基因组 DNA 的高度结构变化中发挥着关键作用，因此它们对于重组、损伤修复和转录至关重要。我们发现可溶性核 HMGB 蛋白的减少会导致 DNA 损伤信号的增加和一般转录的减少。此外，我们发现补充 HMGB1 蛋白可以挽救果蝇模型中的神经变性。根据这些结果，我们提出 DNA 损伤修复功能障碍是多聚谷氨酰胺疾病的新的关键病理学。考虑到DNA损伤修复基因的突变会导致衰老疾病，我们或许可以推测，多聚谷氨酰胺疾病是由于神经元中构象异常的蛋白质积累而导致的继发性加速衰老。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

ポリグルタミン病態における核ストレスの解析と治療応用

核应激在多聚谷氨酰胺病理学中的分析及治疗应用

DOI：
发表时间：
2009
期刊：
影响因子：
0
作者：
Takizawa;et.al.;岡澤均
通讯作者：
岡澤均

神経変性の細胞生物学

神经变性的细胞生物学

DOI：
发表时间：
2008
期刊：
影响因子：
0
作者：
Qi M-L;Tagawa K;Enokido Y;Yoshimura N;Wada Y-I;Watase K;Ishimura S-I;Kanazawa I;Botas J;Saitoe M;Wanker E.E;and Okazawa H.;Tagawa K. et al.;Hoshino M. et al.;Yoshimura N. et al.;Marubuchi S. et al.;岡澤均
通讯作者：
岡澤均

Expression of human PQBP-1 innDrosophlla Impairs long-term memory and induces abnormal courtship.

人 PQBP-1 在果蝇中的表达损害长期记忆并诱导异常求爱。