腸管神経と腎臓の発生過程の動的観察とGDNFシグナルの役割の解明

肠神经和肾脏发育过程的动态观察及GDNF信号作用的阐明

• 批准号: 18790154
• 负责人: 上坂 敏弘
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: The Institute of Physical and Chemical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18790154/
• 关键词: GDNF; 腸神経; ヒルシュスプルング病; RET; 細胞死; Hischsprung病; 神経栄養因子

神経堤細胞が腸管全体に移行し、神経分化をすでに開始しているマウス胚15.5日目にGDNF受容体を条件的ノックアウトしたところ、結腸遠位部以降において36時間以内に神経網が消失することを見いだした。つまり、生体内でGDNFシグナルが腸神経細胞の生存に必須であることを初めて示したことになる。ヒルシュスプルング病における腸管壁内神経節細胞の先天的欠損は神経堤細胞の移行異常によるものと従来考えられてきたが、我々の研究により、GDNF/RETシグナルの減少による神経細胞死の可能性が新たに出てきた。そこで、Ret遺伝子変異によるヒルシュスプルング病モデルマウスを作製し、細胞死の有無を検証した。我々は、マウスにおいてRETチロシンキナーゼの発現を通常の約30%に下げることで、従来のRetノックアウトマウスと異なり、腎臓やモーターニューロンの発生異常は認められず、結腸遠位部以降の腸神経の欠損が認められ、またこの異常の発症率がオスに高い傾向がみられるというヒルシュスプルング病の多くの特徴を示すことを見いだした。このモデルマウスにおいてRetの発現の減少が後腸遠位部の神経細胞の細胞死を引き起こすことをtime-lapse観察、電子顕微鏡観察により確認した。このモデルマウスは、Ret遺伝子変異によるヒルシュスプルング病の発症メカニズムの解明につながる有用なツールであり、発症に神経堤細胞の移行異常だけでなく神経細胞死が関与していることを強く示唆した初めての研究である。

God 経 dike cells が insufflate the に transitional し, god 経 differentiation を す で に began し て い る マ ウ ス embryonic day 15.5 mesh に GDNF を condition by the capacity of ノ ッ ク ア ウ ト し た と こ ろ, colon as a department to に お い て に 経 net が god disappear within 36 time す る こ と を see い だ し た. つ ま り, born in vivo で GDNF シ グ ナ ル が intestinal の 経 cell survival に god must で あ る こ と を early め て in し た こ と に な る. ヒ ル シ ュ ス プ ル ン グ disease に お け る 経 ganglion cells within the intestinal wall god の innate owe loss は god 経 dike cells の migration anomalies に よ る も の と examine え 従 ら れ て き た が, I 々 の research に よ り, GDNF/RET シ グ ナ ル の reduce に よ る 経 cell death god の possibility が new た に out て き た. そ こ で, Ret heritage 伝 sub - different に よ る ヒ ル シ ュ ス プ ル ン グ disease モ デ ル マ ウ ス を cropping し, cells die の presence of を 検 card し た. I 々 は, マ ウ ス に お い て RET チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ の 発 now を の usually about 30% under に げ る こ と で, 従 の RET ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス と different な り is crucial, kidney や モ ー タ ー ニ ュ ー ロ ン の 発 raw abnormal は recognize め ら れ ず, colon far a department with の im god 経 の owe loss が recognize め ら れ, ま た こ の abnormal の 発 disease rate が オ ス に high い tendency が み ら れ る と い う ヒ ル シ ュ ス プ ル ン グ disease more than の く の, 徴 を shown す こ と を see い だ し た. こ の モ デ ル マ ウ ス に お い て Ret の 発 の reduce が now im far after a department の の 経 cells die を god led き up こ す こ と を time - lapse 観 examine, electronic 顕 micromirror 観 examine に よ り confirm し た. こ の モ デ ル マ ウ ス は, Ret heritage 伝 sub - different に よ る ヒ ル シ ュ ス プ ル ン グ disease の 発 disease メ カ ニ ズ ム の interpret に つ な が る useful な ツ ー ル で あ り, 発 に 経 god dam cells の migration anomalies だ け で な く 経 cell death god が masato and し て い る こ と を く and shown strong sucking し た early め て の research で あ る.

项目成果

Conditional ablation of GFRα1 in postmigratory enteric neurons triggers unconventional neuronal death in the colon and causes a Hirschsprung's disease phenotype

• DOI: 10.1242/dev.001388
• 发表时间: 2007-06-01
• 期刊: DEVELOPMENT
• 影响因子: 4.6
• 作者: Uesaka, Toshihiro;Jain, Sanjay;Enomoto, Hideki
• 通讯作者: Enomoto, Hideki