痛覚伝達を調節する新規因子の探索:メバロン酸経路の関与

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痛覚伝達を調節する新規因子の探索を行うために、メバロン酸経路により生成される脂質の脊髄での影響について検討を行った。メバロン酸を原料として生成されるファルネシルピロリン酸およびゲラニルゲラニルピロリン酸を脊髄くも膜下腔へ処置することにより、痛覚過敏が引き起こされた。このメバロン酸による痛覚過敏が、ゲラニルゲラニル基転移酵素(GGTase)の阻害により抑制され、ファルネシル基転移酵素(FTase)の阻害によっては影響を受けなかったことから、タンパク質ゲラニルゲラニル化が、脊髄での痛覚伝達を亢進していることが明らかになった。一方、神経障害による痛覚過敏の発現がメバロン酸量を低下させる薬物であるシンバスタチンにより改善し、このシンバスタチンによる抗痛覚過敏作用の一つの要因であるmyeristriated alanine rich C-kinase substrate (MARCKS)の抗リン酸作用が、神経細胞において認められることを神経細胞のマーカータンパク質であるMAP2抗体を用いた多重染色により明らかにした。さらに、脂質修飾を受けるタンパク質の一つであるRhoにより活性化されるキナーゼであるROCK2の発現量が、神経障害側の脊髄後角において上昇することを見出し、このROCK2発現上昇が、アストロサイトに認められることも明らかにした。さらに、シンバスタチン処置により、神経障害により認められるROCK2の発現上昇が抑制されることも合わせて見出した。これらのことから、メバロン酸経路から生成されるイソプレノイドが脊髄において神経伝達を亢進させることで痛覚過敏を引き起こすだけではなく、神経障害で認められる痛覚過敏発現においてもメバロン酸経路の生成物が関与していることを明らかにすることができた。本申請による研究の結果は、神経伝達調節因子としてのメバロン酸経路の生成物の重要性を示唆しており、今後、疾病に対するこれら生成物の重要性がさらに明らかにされるものと思われる。