プレB細胞レセプターの発現調節機構の解明

阐明前B细胞受体的表达调控机制

• 批准号: 18790335
• 负责人: 河野 洋平
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18790335/
• 关键词: プレB; B細胞; BCR; pre-BCR; BLNK; レパートリー

preBCR下流のシグナル分子であるBLNKが欠損することにより生じるpreBCRの発現異常はプレB型急性リンパ性白血病(preB-ALL)に深く関与していることが近年報告されている。このことからpreBCRの発現は厳密に制御されている必要があり、preBCRの発現制御メカニズムを解明することはpreB-ALLの新たな治療法の開発につながるものと期待される。BLNKを介したpreBCRの発現終焉メカニズムの解明BLNK欠損マウスから樹立したpreBCR陽性プレB細胞株にBLNK-ER遺伝子を導入後、4-hydroxytamoxifen(4-HT)を添加し発現誘導したところ、12時間後にはBLNK依存的に細胞表面上のpreBCR発現量の低下がみられた。一方、SL鎖などのpreBCRを構成する分子のmRNA量の低下はみられなかったことから、BLNKを介したpreBCRの発現終焉はSL鎖mRNAのサイレンシングによるmRNAレベルでの終結よりも前にタンパク質レベルでの終焉機構があることが考えられた。実際、4-HT添加後の細胞抽出物においてpreBCRを構成するタンパクの発現が低下していたことから、preBCRの分解が促進されていることが示唆された。そこで阻害剤を用いて分解経路を調べたところ、リソソーム阻害剤で前処理した細胞においては4-HT添加後のpreBCR分解が抑制されたことから、preBCRはBLNK依存的にリソソームで分解されていることが考えられた。次にpreBCRの発現終焉機構にどのような分子が関わるかを調べるために、shRNAを用いて候補遺伝子のノックダウンを行ったところ、現在までに20候補遺伝子のうち、3遺伝子においてそれぞれノックダウンすると、4-HT添加後のpreBCRの発現低下が抑制されることがわかった。また、このうち1つの候補遺伝子を強制的に発現させたところ、BLNK非依存的にpreBCRの発現低下がみられた。

PreBCR down-stream molecules are closely related to the development of preBCR in acute leukemia type B (preB-ALL). The development of preBCR is necessary to control the development of preBCR, and the development of preB-ALL new therapies is expected. The expression of preBCR in BLNK cells decreased 12 hours after introduction of the BLNK-ER gene and addition of 4-hydroxytamoxifen(4-HT). The expression of preBCR mRNA was detected by PCR, and the expression of preBCR mRNA was detected by PCR. In fact, the formation of preBCR in cell extracts after 4-HT addition was reduced, and the decomposition of preBCR was promoted. Pre-BCR decomposition after 4-HT addition is inhibited by the addition of 4-HT. Pre-BCR decomposition is controlled by the addition of 4-HT. The preBCR gene expression mechanism is regulated by shRNA, 20 candidate genes are used, 3 candidate genes are used, and the preBCR gene expression is suppressed by 4-HT addition.また、このうち1つの候补遗伝子を胁迫的に発现させたところ、BLNK非依存的にpreBCRの発现低下がみられた。

项目成果

臨床免疫・アレルギー科プレB細胞レセプターの新たな役割

前B细胞受体在临床免疫学和过敏中的新作用

• 发表时间: 2006
• 作者: 阿部隆之;松浦善治;Jun Kunisawa;Jun Kunisawa;Masashi Gohda;國澤 純;國澤 純;倉島 洋介;樋口 森生;Jun Kunisawa;Yosuke Kurashima;Jun Kunisawa;Jun Kunisawa;Jerry R.McGhee;Namju Kim;Jun Kunisawa;Jun Kunisawa;國澤 純;國澤 純;Jun Kunisawa;Yosuke Kurashima;Masashi Gohda;Morio Higuchi;Jun Kunisawa;國澤 純;國澤 純;倉島洋介;合田昌史;Hiroshi Kiyono;Jun Kunisawa;國澤 純;國澤 純;Jun Kunisawa;小畑 一茂;河野洋平;山本睦美;河野 洋平;河野洋平
• 通讯作者: 河野洋平

Molecular mechanism of BASH-mediated preBCR down-regulation.

BASH 介导的 preBCR 下调的分子机制。

• 发表时间: 2007
• 作者: 阿部隆之;松浦善治;Jun Kunisawa;Jun Kunisawa;Masashi Gohda;國澤 純;國澤 純;倉島 洋介;樋口 森生;Jun Kunisawa;Yosuke Kurashima;Jun Kunisawa;Jun Kunisawa;Jerry R.McGhee;Namju Kim;Jun Kunisawa;Jun Kunisawa;國澤 純;國澤 純;Jun Kunisawa;Yosuke Kurashima;Masashi Gohda;Morio Higuchi;Jun Kunisawa;國澤 純;國澤 純;倉島洋介;合田昌史;Hiroshi Kiyono;Jun Kunisawa;國澤 純;國澤 純;Jun Kunisawa;小畑 一茂;河野洋平;山本睦美;河野 洋平
• 通讯作者: 河野 洋平

Pre-B cell receptor assesses the quality of IgH chains and tunes the pre-B cell repertoire by delivering diffent signals.

前 B 细胞受体评估 IgH 链的质量并通过传递不同的信号来调整前 B 细胞库。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Journal of Immunology 177巻4号
• 作者: 阿部隆之;松浦善治;Jun Kunisawa;Jun Kunisawa;Masashi Gohda;國澤 純;國澤 純;倉島 洋介;樋口 森生;Jun Kunisawa;Yosuke Kurashima;Jun Kunisawa;Jun Kunisawa;Jerry R.McGhee;Namju Kim;Jun Kunisawa;Jun Kunisawa;國澤 純;國澤 純;Jun Kunisawa;Yosuke Kurashima;Masashi Gohda;Morio Higuchi;Jun Kunisawa;國澤 純;國澤 純;倉島洋介;合田昌史;Hiroshi Kiyono;Jun Kunisawa;國澤 純;國澤 純;Jun Kunisawa;小畑 一茂;河野洋平
• 通讯作者: 河野洋平

Basophils are essential initiators of a novel type of chronic allergic inflammation

• DOI: 10.1182/blood-2007-01-068718
• 发表时间: 2007-08-01
• 期刊: BLOOD
• 影响因子: 20.3
• 作者: Obata, Kazushige;Mukai, Kaori;Karasuyama, Hajime
• 通讯作者: Karasuyama, Hajime

BASH-novel PKC-Raf-1 pathway of pre-BCR signaling induces {kappa} gene rearrangement.

前 BCR 信号传导的 BASH 新型 PKC-Raf-1 通路诱导 {kappa} 基因重排。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Blood 108 (8)
• 作者: Yamamoto M;et al.
• 通讯作者: et al.