Development of a new treatment using alpha-lipoic acid derivative for radiation dermatisis

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放射線治療の副作用としての皮膚炎に対する有効な治療法はいまだ確立されていない。酸化ストレスがメカニズムに強く関与する放射線性皮膚炎に対して皮膚への塗布製剤として適した強力な抗酸化物質αリポ酸誘導体は、臨床的効果が期待される。本研究ではαリポ酸誘導体DHL-HisZnの放射線性皮膚炎に対するメカニズムを解明し、臨床的有効性を評価する。2021年度の研究としては、αリポ酸誘導体の経皮投与による皮膚変化を病理学的に詳細に検討することとした。放射線性皮膚炎における急性期では、酸化ストレスが関連する血管透過性亢進により浮腫性変化が生じることが報告されており、作成に放射線照射を要する放射線性皮膚炎モデルでの検討の前に、これまで研究実績があり簡便に皮膚の酸化ストレス状態を誘導できる抗癌剤投与動物モデルを用いて、皮膚変化を観察した。１％αリポ酸誘導体を抗癌剤投与前後に背部皮膚に塗布し、抗癌剤投与後24時間の時点で、２光子顕微鏡を用いて生体皮膚における蛍光ラベルしたデキストランの血管外漏出の程度を観察したところ、αリポ酸誘導体は有意に血管外漏出を抑制し、酸化ストレス環境における血管透過性亢進を制御しうることを確認した。また皮膚浮腫を反映しうる皮膚組織厚を測定し、αリポ酸誘導体投与は亜急性期において、抗癌剤投与による皮膚組織厚上昇を抑制する傾向も確認した。2022年度の研究では、皮膚組織において毛包再生を促すInsulin like growth factor(IGF)を検討し、αリポ酸誘導体が酸化ストレスによるIGF産生抑制を軽減し、ダメージからの皮膚再生を促すことを明らかにした。さらに免疫染色にて皮膚アポトーシス部位を検討し、αリポ酸誘導体は抗がん剤投与による血管内皮細胞のアポトーシス誘導を制御することを確認し、この機序により血管透過性亢進を抑制する可能性を示した。