インスリンとニコチンによる動脈硬化進展における分子生物学的作用機序の解明

阐明胰岛素和尼古丁对动脉硬化进展作用的分子生物学机制

基本信息

批准号：
18790615
负责人：
和田努
金额：
$ 2.24万
依托单位：
University of Toyama
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18790615/
关键词：
シグナル伝達糖尿病動脈硬化症ニコチン α7ニコチン受容体

项目摘要

2型糖尿病やMetabolic Syndromeにおいて認められるインスリン抵抗性・高インスリン血症と喫煙はそれぞれ独立した心血管障害や脳梗塞の危険因子であり、これらは重複することでその発症の相対危険度が飛躍的に増す。インスリンの増殖作用に対するニコチンの影響を分子レベルで明らかにすることは動脈硬化進展についての予防法に対する新たな治療戦略を考える上で必要である。そこで、SDラット由来の血管平滑筋(VSMC)を用いて細胞レベルでのインスリンとニコチンによる増殖シグナル伝達を検討し、ニコチンがインスリンの増殖作用に及ぼす影響とその経路を明らかにした。短期間のニコチン刺激、またはインスリン刺激を行うと、p44/42 MAPK, p38MAPK, STAT3のリン酸化が認められた。ニコチン前処置後にインスリン刺激を行うとp44/42MAPKのリン酸化のみに相加的な増強効果が認められた。RTPCRにより、ラットVSMCにα2-7,α10,β1-3,δ,εのニコチン受容体(nAChR)サブタイプの発現を確認した。その中でα7nAChRがニコチンによるDNA合成(3H-チミジン取り込み)に関わることを明らかにし、そのシグナルとしてcalmodulin kinase II, Src, Shcを介するp44/42MAPKのリン酸化が重要であることを明らかにした。またその際EGFとPDGFの両受容体との交差活性化は認められなかった。さらに、長期間のニコチン処置は細胞膜上のα7nAChRをアップレギュレーションし、その結果ニコチン再刺激時の増殖シグナルとDNA合成を飛躍的に増加させることが解明された。以上より、反復する喫煙習慣によるニコチン摂取は、血管平滑筋の細胞膜のα7nAChRを増加させ、インスリン抵抗性状態における動脈硬化促進に関わる増殖シグナルの著しい増強を起こす可能性が示唆された。

在2型糖尿病和代谢综合征中观察到的胰岛素抵抗，高胰岛素血症和吸烟是心血管疾病和大脑梗死的独立危险因素，并且这些原因大大增加了这种疾病的相对风险。有必要阐明尼古丁对分子水平胰岛素增殖作用的影响，以便考虑针对动脉粥样硬化发展的预防措施的新治疗策略。因此，我们使用源自SD大鼠的血管平滑肌（VSMC）研究了胰岛素和尼古丁在细胞水平上通过胰岛素和尼古丁的增殖信号传导，并揭示了尼古丁对胰岛素及其途径增殖作用的影响。短期尼古丁刺激或胰岛素刺激显示p44/42 MAPK，P38MAPK和STAT3的磷酸化。当尼古丁预处理后进行胰岛素刺激时，仅观察到对p44/42mapk的磷酸化产生添加剂增强作用。 RTPCR证实了大鼠VSMC中α2-7，α10，β1-3，δ，ε的尼古丁受体（NACHR）亚型的表达。在这项研究中，揭示了尼古丁与尼古丁的DNA合成（3H-胸腺苷摄取），并且通过Calmofluin激酶II，SRC和SHC对P44/42MAPK的磷酸化很重要。此外，没有观察到EGF和PDGF受体之间的交叉激活。此外，据表明，长期的尼古丁治疗在细胞膜上上调α7NACHR，从而导致增殖信号的增殖信号和尼古丁添加后的DNA合成显着增加。从以上提出，由于反复的吸烟习惯而引起的尼古丁摄入可能会增加血管平滑肌细胞膜的α7NACHR，从而导致促进胰岛素抵抗状态下促进动脉粥样硬化的增殖信号的显着增强。