造血幹細胞におけるTie1の機能解析

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造血幹細胞は,全ての血球細胞へ分化する多分化能と,多分化能を保持したまま増殖を続ける自己複製能を持った細胞であり,生涯に渡って血球細胞を供給し続ける。近年,造血幹細胞の機能を司る分子の解析が進められ,Tie2は成体骨髄中の造血幹細胞ニッチにおいて機能し,造血幹細胞の未分化性を維持させるために重要な働きをしていることが報告された。一方,Tie2と同じファミリーに属するTie1は,構造や発現パターンの類似性からTie2と類似の機能を担うと考えられているが,詳細な解析が進んでいない。本研究課題では造血幹細胞におけるTieの機能解明を目指して解析を行い,本年度は以下に示す知見を得た。1)Tie1発現細胞株へTie1に対するshRNTAを導入したところ,細胞増殖に遅延が見られたことから,細胞増殖に対するTie1の重要性が考えられた。2)マウス血液細胞株でのTie2強制発現により,リガンドであるAngiopoietin-1の発現が亢進することを見出した。さらに,Angiopoietin-1に対するshRNA導入によってTie2のチロシンリン酸化が抑制されたことから,autocrine経路によるTie2活性化経路の存在が示唆された。3)Tie2強制発現細胞ではストロマ細胞接着依存性の細胞増殖が促進された。Angiopoietin-1に対するshRNA導入によってautocrine経路によるTie2活性化を抑制したところ,ストロマ細胞接着依存性の細胞増殖が抑制されることを見出した。これらのことは,造血幹細胞がニッチ細胞からの制御だけでなく,Tieのautocrine活性化経路を介し,自身でもその増殖を制御している可能性を示唆している。