前炎症性サイトカインによる癌浸潤転移の活性化とFAKシグナル

促炎细胞因子和 FAK 信号激活癌症侵袭和转移

• 批准号: 07F07199
• 负责人: MON NaingNaing (2008)
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-07F07199/
• 关键词: FAK; IL-1β; MMP-9; invasion; MCF-7; breast cancer cells; Srcキナーゼ; シグナル伝達系; SHP-2; 浸潤転移

非受容体型チロシンキナーゼであるFocal adhesion kinase(FAK)はMMP-9の産生亢進を含む様々な細胞活動に関与しており、癌の浸潤、転移を促進する。前炎症性サイトカインであるIL-1βはMMPの分泌亢進を促進することが知られている。そこで線維芽細胞と乳癌細胞株MCF-7におけるIL-1β依存性のMMP-9分泌に必須のシグナル経路について研究を行った。線維芽細胞と乳癌細胞株MCF-7ではIL-1βによりFAKの活性化とMMP-9の産生か起こることが明らかになった。今までの研究によりMMPは細胞外基質を分解し腫瘍の浸潤を促進することが知られている。またIL-1βはMCF-7細胞においてin vitroの浸潤能を亢進させた。IL-1βがどのようにFARを活性化するのか解明するためにIL-1受容体アクセサリー蛋白(IL-1RAcP)とFAKの複合体形成を調べた。IL-1β刺激後IL-1RAcPがFAKと結合することが分かった。またIL-1β依存性のMMP産生に必要な候補分子であるSrcのリン酸化がIL-1βによって起ることが分かった。IL-1β依存性のMMP-9産生と腫瘍の浸潤にFAKのシグナルが必要であるということをさらに確認するためにMCF-7細胞においてFAKをsiRNAで抑制した場合の効果について検討した。FAK siRNAによってMCF-7細胞ではほぼ完全にIL-1β依存性のMMP-9産生と腫瘍の浸潤が抑制された。以上の結果から乳癌細胞におけるIL-1β依存性のMMP-9産生とそれによって引き起こされる腫瘍細胞の浸潤にはFAKが決定的な役割を果たしていることが明らかになった。多くのサイトカインによって形成されている腫瘍の微小環境は腫瘍の進展に欠かせないものである故、今回の結果からFAKは腫瘍の進行を阻害する重要な標的分子になりえると考えられた。

Focal adhesion kinase(FAK) production in non-receptor-type tumors is associated with cellular activity, cancer invasion, and metastasis. IL-1β promotes the secretion of MMP in proinflammatory cells. The study of IL-1β-dependent MMP-9 secretion in human breast cancer cell line MCF-7 was carried out. The expression of IL-1β and MMP-9 in MCF-7 cells was significantly higher than that in normal cells. This study is aimed at understanding how MMP can promote the breakdown of extracellular matrix and invasion of tumors. In addition, IL-1β enhances the infiltration of MCF-7 cells in the vitro. IL-1β regulates complex formation between IL-1 receptor protein (IL-1RAcP) and FAK. IL-1β-stimulated IL-1RAcP binds to FAK. Candidate molecules necessary for IL-1β-dependent MMP production IL-1β-dependent MMP-9 production and FAK inhibition in tumor infiltration are necessary for confirmation of this finding in MCF-7 cells. FAK siRNA completely inhibits IL-1β-dependent MMP-9 production and tumor invasion in MCF-7 cells. The above results show that IL-1β-dependent MMP-9 production in breast cancer cells is determined by the invasion of FAK. The microenvironment of the tumor is the most important target molecule in the development of the tumor.

项目成果

The cysteine-cluster motif of c-Yes, Lyn and FAK as a suppressive module for the kinases

c-Yes、Lyn 和 FAK 的半胱氨酸簇基序作为激酶的抑制模块

• 发表时间: 2008
• 期刊: Oncol Rep. 19(4)
• 作者: Rahman MA;Senga T;Oo ML;Hasegawa H;Biswas MH;Mon NN;Huang P;Ito S;Yamamoto T;Hamaguchi M.
• 通讯作者: Hamaguchi M.

Critical role of FAK in proinflammatory cytokine IL-1β-dependent MMP-9 production

FAK 在促炎细胞因子 IL-1β 依赖性 MMP-9 产生中的关键作用

• 发表时间: 2008
• 作者: M. A. Rahman;N. N. Mon;M. Hamaguchi;et. al.;Naing Naing Mon
• 通讯作者: Naing Naing Mon

The cysteine-cluster motif of c-Yes,Lyn and FAK as an allosteric suppressive motif

c-Yes、Lyn 和 FAK 的半胱氨酸簇基序作为变构抑制基序

• 发表时间: 2008
• 期刊: Oncology Report (In press)
• 作者: M. A. Rahman;N. N. Mon;M. Hamaguchi;et. al.
• 通讯作者: et. al.

FAK Signaling in Neoplastic Disorder: A Linkage between Inflammation and Cancer

肿瘤疾病中的 FAK 信号传导：炎症与癌症之间的联系

• 发表时间: 2007
• 作者: 兵頭寿典;伊藤聡子;千賀威;浜口道成;M. Hamaguchi
• 通讯作者: M. Hamaguchi