けいれん時に見られる睡眠変化へのプロスタノイド関与の解明

点击翻译按钮获取中文摘要

てんかんは患者数が全世界で5000万人に及ぶ疾患である。てんかんの発作は脳内でプロスタノイドを含む様々な物質の過剰な生産を促し、けいれん発作後の神経保護の役割を果たすと考えられてきたが、そのメカニズムは未だ解明されていない。プロスタグランジン(PG)D_2は、中枢神経で産生される主要なプロスタノイドであり、神経保護、睡眠覚醒、体温、痛みなどの調節に関与する。そこで、我々はPGD_2に選択的なDP_1受容体、及び、造血型(H-)とリポカリン型(L-)のPGD合成酵素(PGDS)のノックアウト(KO)マウスを用いて、ペンチレンテトラゾール(PTZ)誘発てんかんモデルでのけいれん発作および発作終了後の睡眠覚醒パターンの変化におけるPGD_2の役割を調べた。PTZの腹腔内投与により明期の野生型マウス(C57BL/6)にけいれんを誘発すると、けいれん発作の終了後、数時間にわたりノンレム睡眠が増加した。一方、DP_1受容体KOマウス、及び、H-/L-PGDSのダブルKOマウスでは、けいれん発作終了後のノンレム睡眠の増加は全く見られなかった。さらに、DP_1受容体KOマウス及びH-/L-PGDSのダブルKOマウスでは、野生型マウスと比較して、PTZ投与によるけいれんの発作がひどくなった。一方、野生型マウスでは、PTZ投与5分後に脳内のPGD_2濃度は顕著に上昇したが、H-/L-PGDSのダブルKOマウスではPGD_2濃度の変化は見られなかった。これらの結果から、けいれんの発作後、PGD_2はH-/L-PGDSにより産生され、DP_1受容体を介してノンレム睡眠を誘発することで神経保護作用に関与することが示唆された。