改変翻訳系を用いた天然デプシペプチドの全合成及び誘導体ライブラリの構築

改良翻译系统全合成天然缩酚肽及衍生文库构建

基本信息

批准号：
07J01722
负责人：
太田淳
金额：
$ 1.15万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

项目摘要

微生物が産生するペプチド性の二次代謝産物(デプシペプチドに代表される特殊ペプチド群)は、しばしば薬剤として用いられてきた、有望な薬剤候補化合物群である。しかしながら、その薬剤展開には、微生物の収集や二次代謝産物の煩雑な精製過程といった、労力を要するステップ複数のが必要であり、その汎用性に問題があった。そこで本研究では、「翻訳系を使う」というまったく新しいアプローチにより、特殊ペプチドライブラリの構築を容易にし、さらには新規生理活性をもつデプシペプチドの開発を目指し研究を行った。研究計画は、(1)環状構造という特殊骨格をもつペプチド翻訳合成法の確立、(2)それを用いたライブラリの構築、及びスクリーニング法の確立、(3)新規生理活性ペプチドの探索、という大きく3点に分かれていた。(1)の目標を達成するため私は、翻訳合成ペプチド中のチオエステルの構築、N末端アミノ基の構築、及びそれらを用いたネイティブケミカルライゲーションを、翻訳系内で連続させるという、全く新しい手法を開発した。また、その技術をさらに応用し、1000種類の環状ペプチドライブラリを構築し、モデル系のスクリーニングを行い、トリプシン阻害活性のある環状ペプチドの探索に成功した。すなわち上記(2)の目的を達成した事になる。最後に、トロンビン、C型肝炎ウイルスのNS3プロテアーゼ阻害剤の開発を試みたが、それらの試みは失敗に終わった。以上より、本システムを用いて特殊ペプチドの薬剤探索が可能である事が分かり、今後このシステムを用いたさらなる応用研究が期待できる。

微生物产生的基于肽的二级代谢物（特殊的肽，例如二肽）是经常用作药物的有希望的候选化合物。但是，药物开发需要多个劳动密集型步骤，例如收集微生物和次级代谢物的复杂纯化过程，这些步骤的多功能性是有问题的。因此，在这项研究中，我们进行了研究，旨在通过使用“使用翻译系统”的全新方法，并开发新的生物活性Depspepeptides，从而促进专业肽库的构建。研究计划分为三个主要点：（1）建立一种用称为环状结构的特殊骨骼合成肽翻译和合成的方法，（2）使用它建立库，建立筛选方法，以及（3）寻找新的生物活性肽。为了实现（1）的目标，我开发了一种全新的方法，可以在翻译的合成肽，构建N末端氨基组以及在翻译系统中使用它们测序的天然化学结扎。此外，通过进一步应用这项技术，构建了1,000种类型的环状肽库，筛选模型系统，并成功地探索了具有胰蛋白酶抑制活性的环状肽。换句话说，已经实现了上述目标（2）。最后，我们试图开发肝炎病毒的NS3蛋白酶抑制剂凝血酶，但这些尝试失败。从上面可以看出，该系统可用于寻找特殊肽的药物，并且将来可以预期使用该系统的进一步应用研究。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Synthesis of biopolymers using genetic code reprogramming

DOI：
10.1016/j.cbpa.2007.12.009
发表时间：
2008-04-01
期刊：
CURRENT OPINION IN CHEMICAL BIOLOGY
影响因子：
7.8
作者：
Ohta, Atsushi;Yamagishi, Yusuke;Suga, Hiroaki
通讯作者：
Suga, Hiroaki

改変遺伝暗号を用いたポリエステルのプログラム合成

使用修改的遗传密码程序化合成聚酯

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yuki Goto;et. al.;太田淳
通讯作者：
太田淳

Post-translational chemical construction of backbone-thioester for DNA-programmed syn

用于 DNA 编程合成的主链硫酯的翻译后化学构建

DOI：
发表时间：
2008
期刊：
Peptide Science ((掲載確定)印刷中)
影响因子：
0
作者：
Kawakami;T.;Ohta;A.;Ashigai;H.
通讯作者：
H.

Reprograrnming the translation initiation for the synthesis of physiologically stable cyclic peptides

重新编程翻译起始以合成生理稳定的环肽

DOI：
发表时间：
2008
期刊：
ACS Chemical Biology 3
影响因子：
0
作者：
Yuki Goto;et. al.
通讯作者：
et. al.

Bases in the anticodon loop of tRNAAlaGGC evolved to avoid misreading

tRNAAlaGGC 反密码子环中的碱基经过进化以避免误读

DOI：
发表时间：
2008
期刊：
Nat. Struct. Mol. Biol. ((掲載確定)印刷中)
影响因子：
0
作者：
Murakami;H.;Ohta;A.;Suga;H.
通讯作者：
H.

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DOI：
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发表时间：
2021
期刊：
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影响因子：
0
作者：
野村修平;田代洋行;寺澤靖雄;中野由香梨;春田牧人;笹川清隆;竹原浩成;太田淳
通讯作者：
太田淳

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DOI：
发表时间：
2017
期刊：
影响因子：
0
作者：
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通讯作者：
太田淳

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DOI：
发表时间：
2010
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影响因子：
0
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永積洋子;W. Remmelink;八百啓介;太田淳;富永泰代;Naoko Iioka;P. Carioti;鈴木康子;Isabel Tanaka;松方冬子;島田竜登;和田郁子;C. Viallé;塚原東吾;Martha Chaiklin
通讯作者：
Martha Chaiklin