Bedeutung der Hämoxygenase-1 (HO-1) und der NO-Synthasen (NOS) für den Hyperperfusionsschaden in 'small-for-size' Lebern nach partieller Hepatektomie

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Im Rahmen experimenteller Untersuchungen an der Ratte soll die Bedeutung der Thrombozyten/Endothelzell-Interaktion für den apoptotischen Schaden der Leber bei systemischer Endotoxinämie untersucht werden. Ziel der Untersuchung ist, zur Klärung der zellulären Mechanismen der Hepatoxizität von Endotoxin beizutragen. Hierzu wird die intrahepatische mikrovaskuläre Adhäsion ruhender und aktivierter Thrombozyten quantitativ in vivo beurteilt. Ein neuartiges, von unserer Arbeitsgruppe entwickeltes Verfahren zur simultanen in vivo Darstellung apoptotischer Hepatozyten erlaubt uns, die thrombozytäre Adhäsion der hepatozellulären Apoptose zeitlich und räumlich mittels hochauflösender Multifluoreszenzmikroskopie exakt zuzuordnen. Zunächst soll das Ausmaß der Endotoxin-induzierten hepatozellulären Apoptose in Abhängigkeit zur thrombozytären Adhäsion quantitativ erfasst werden. Dann wird mittels Selektin-Inhibitoren geklärt, inwieweit die über thrombozytäre Adhäsion vermittelte hepatozelluläre Apoptose Selektin-abhängig ist. Nachfolgende Untersuchungen sollen Aufschluss geben, ob durch Reduktion der Apoptose mit Caspase- bzw. p53-Inhibitoren auch der chemotaktische Stimulus für Thrombozyten verloren geht. Mittels in vitro Inkubation isolierter Hepatozyten mit aktivierten Thrombozyten oder deren Überstand wird fluoreszenzmikroskopisch und durchflusszytometrisch geklärt, inwieweit der Zell-Zell-Kontakt mit spezifischer Signaltransduktion oder aber parakrine Mechanismen durch thrombozytäre Freisetzung proapoptotischer Signale (Calpainproteasen, TGF-b) den apoptotischen Zelltod vermitteln. Schlussendliche Zielsetzung ist, den Sepsis-assoziierten apoptotischen Leberschaden durch Modulation bzw. Inhibition der Thrombozytenadhäsion zu limitieren.